Một số người lớn tuổi được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) hiện có hai lựa chọn điều trị mới, với sự chấp thuận vào tháng trước của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) về hai liệu pháp nhắm mục tiêu.

Các loại thuốc, venetoclax (Venclexta) và glasdegib (Daurismo), đã được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên và những người có tình trạng sức khỏe khiến họ không thể tiếp nhận phác đồ hóa trị liệu chuyên sâu, đây là phương pháp điều trị ban đầu tiêu chuẩn cho AML.

Cả venetoclax và glasdegib đều được chấp thuận sử dụng kết hợp với các loại thuốc hóa trị liệu liều thấp khác đã được sử dụng để điều trị AML.

Những người trên 65 tuổi đại diện cho phần lớn những người được chẩn đoán mắc AML và những bệnh nhân không thể chịu đựng được chế độ hóa trị liệu tiêu chuẩn — có thể gây ra các tác dụng phụ đáng kể — có tình trạng tồi tệ hơn nhiều so với những người nhận được nó. Vì vậy, có hai lựa chọn điều trị mới, cả hai đều đã được chứng minh là có hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân lớn tuổi mắc AML, là cực kỳ quan trọng, Eunice Wang, MD, giám đốc Dịch vụ Bệnh bạch cầu tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Roswell Park ở Buffalo, New York cho biết.

Bất chấp những nỗ lực lâu dài nhằm phát triển các liệu pháp hiệu quả, an toàn cho nhóm bệnh nhân này, “quá nhiều lần chúng tôi đã thất vọng,” bác sĩ Wang nói. “Với hai phác đồ mới đã được phê duyệt… nó thực sự mở ra cơ hội để có thể điều trị cho nhiều bệnh nhân hơn so với trước đây.”

Cân nhắc điều trị cho AML

AML là một dạng bệnh bạch cầu phổ biến ở người lớn và cũng là một trong những dạng ung thư máu nguy hiểm nhất. Bác sĩ Wang cho biết, nó được chẩn đoán thường xuyên nhất ở những người ở độ tuổi cuối 60, vì vậy theo định nghĩa “đó là bệnh của người già”.

Đối với những bệnh nhân không đủ sức khỏe để chịu đựng chế độ hóa trị ban đầu tiêu chuẩn—thường được gọi là 7+3, đối với các ngày trong tuần mà thuốc trong chế độ được cung cấp—AML đặc biệt gây tử vong. Chỉ có khoảng 5% bệnh nhân lớn tuổi hoặc những người được coi là không thích hợp để trải qua hóa trị liệu chuyên sâu sống sót trong ít nhất 5 năm sau khi chẩn đoán, so với 40% những người được chẩn đoán ở độ tuổi trẻ hơn.

Aric Hall, MD, người chuyên về điều trị ung thư, giải thích: Một bệnh nhân có thể không chịu được chế độ điều trị tiêu chuẩn do yếu ớt hoặc do các vấn đề sức khỏe khác, bao gồm cả những vấn đề liên quan đến việc mắc hội chứng loạn sản tủy (MDS) hoặc đã được điều trị ung thư trong quá khứ. điều trị ung thư máu tại Trung tâm Ung thư Carbone của Đại học Wisconsin. Đặc điểm sinh học của AML ở bệnh nhân lớn tuổi cũng thường khiến bệnh của họ không đáp ứng tốt với phác đồ 7+3.

Nhưng không phải lúc nào cũng đơn giản để xác định liệu một bệnh nhân lớn tuổi có phải là ứng cử viên cho hóa trị liệu chuyên sâu hay không, Tiến sĩ Hall giải thích. Đầu tiên, bản thân phác đồ 7+3 gần như không bao giờ có thể chữa khỏi bệnh AML cho bệnh nhân lớn tuổi, ông nói. Tiến sĩ Hall tiếp tục, để có cơ hội tốt nhất để sống sót lâu dài, những người thuyên giảm hoàn toàn sau khi điều trị sẽ tiếp tục được cấy ghép tế bào gốc, điều này có thể giúp chữa khỏi bệnh cho một bộ phận đáng kể bệnh nhân.

Một số bệnh nhân lớn tuổi hoặc không khỏe có thể sẵn sàng thử hóa trị liệu chuyên sâu 7+3 (ngay cả khi họ không thể chịu đựng được) để xem liệu sau đó họ có thể thực hiện cấy ghép hay không. Nhưng việc cấy ghép cũng có thể gây mệt mỏi về thể chất và gây ra những rủi ro nghiêm trọng, kể cả tử vong.

Ông nói: “Nếu tôi định đề xuất đưa họ qua [hóa trị liệu] đó, thì trước tiên tôi cần đánh giá khả năng đủ điều kiện cấy ghép của họ và sự sẵn lòng của họ” để trải qua ca cấy ghép. Đối với những bệnh nhân không có khả năng cấy ghép, Tiến sĩ Hall tiếp tục, “sau đó tôi bắt đầu nghĩ về các lựa chọn cường độ thấp, có thể được sử dụng trong một thời gian dài.”

Tiến sĩ Wang cho biết, trước đây, nhiều bệnh nhân lớn tuổi hoặc không đủ sức khỏe đã được chuyển trực tiếp đến chăm sóc giảm nhẹ và nhà tế bần. Trên thực tế, một nghiên cứu đã phát hiện ra rằng hơn một nửa số người trên 65 tuổi được chẩn đoán mắc AML chưa bao giờ được điều trị ung thư .

Nhưng trong vài năm qua, đã có sự thay đổi trong mô hình điều trị cho những bệnh nhân như vậy, bác sĩ Wang giải thích, đặc biệt là với việc sử dụng ngày càng nhiều azacitidine (Vidaza) và decitabine (Dacogen)—các loại thuốc hóa trị liệu được gọi là tác nhân hypomethylating—như các loại thuốc trị liệu độc lập. lựa chọn đơn lẻ ở những bệnh nhân này. Bà lưu ý rằng có tới một phần tư bệnh nhân lớn tuổi đáp ứng với các liệu pháp này, với một số cải thiện về khả năng sống sót so với các lựa chọn thường được sử dụng khác.

Đồng thời, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số gen liên quan đến ung thư thường bị đột biến trong AML, khiến các nhà nghiên cứu bắt đầu điều tra xem liệu các loại thuốc nhắm vào một số gen này có hiệu quả ở những bệnh nhân lớn tuổi không phải là ứng cử viên cho hóa trị liệu chuyên sâu hay không.

Glasdegib: Nhắm mục tiêu con đường báo hiệu con nhím

Một gen như vậy là SMO , mục tiêu của glasdegib. Quyết định của FDA đánh dấu sự chấp thuận đầu tiên cho glasdegib.

Protein SMO (còn được gọi là được làm mịn) là một thành phần của đường truyền tín hiệu trong các tế bào có tên là Hedgehog thường hoạt động mạnh trong AML, thúc đẩy sự phát triển và lây lan của nó. Con đường Hedgehog liên quan đến việc điều chỉnh các chức năng chính của tế bào gốc ung thư, có liên quan đến khả năng kháng trị và tái phát ung thư.

Thử nghiệm dẫn đến sự chấp thuận của glasdegib, được gọi là BRIGHT AML 1003, đã ghi danh 115 người mắc AML mới được chẩn đoán, những người không phải là ứng cử viên cho hóa trị liệu chuyên sâu. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên để nhận glasdegib, được dùng dưới dạng thuốc viên, kết hợp với liều thấp thuốc hóa trị liệu cytarabine hoặc cytarabine liều thấp đơn độc. Khoảng một nửa số bệnh nhân mắc bệnh gọi là AML thứ phát, nghĩa là bệnh phát triển sau MDS trước đó hoặc AML liên quan đến trị liệu, nghĩa là bệnh phát sinh sau khi điều trị ung thư trước đó.

Những bệnh nhân lớn tuổi mắc AML trong thử nghiệm được điều trị kết hợp hóa trị bằng glasdegib đã có sự cải thiện đáng kể về thời gian sống tổng thể so với những bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa trị: trung bình là 8,3 tháng so với 4,3 tháng.

Một số tác dụng phụ phổ biến nhất được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng glasdegib bao gồm thiếu máu, mệt mỏi và đau cơ xương. Mặc dù một số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm viêm phổi, xuất huyết và số lượng bạch cầu thấp, bác sĩ Wang lưu ý rằng số lượng và mức độ nghiêm trọng của những tác dụng phụ này ít hơn nhiều so với những gì thường thấy khi hóa trị liệu chuyên sâu cho AML.

Venetoclax: Từ CLL đến AML

Venetoclax, đã được FDA chấp thuận để điều trị cho một số bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính và được tiêm truyền trong bệnh viện, giết chết các tế bào ung thư bạch cầu bằng cách ngăn chặn hoạt động của protein BCL-2. Những protein này, thường được biểu hiện quá mức trong các tế bào AML, điều chỉnh một dạng chết tế bào gọi là quá trình chết theo chương trình. Khi có quá nhiều BCL-2 trong các tế bào AML, nó sẽ cản trở các tín hiệu báo cho một tế bào chết.

Sự chấp thuận mới của venetoclax cho AML bao gồm việc sử dụng nó kết hợp với bất kỳ loại thuốc nào trong số ba loại thuốc khác nhau: azacitidine, decitabine hoặc cytarabine liều thấp. Các nghiên cứu đã gợi ý rằng venetoclax hoạt động hiệp đồng với các loại thuốc này—nghĩa là hiệu quả của mỗi sự kết hợp lớn hơn những gì mong đợi từ tác dụng phụ của từng loại thuốc.

Trong khi glasdegib đã được FDA chấp thuận thường xuyên, venetoclax đã được phê duyệt cấp tốc dựa trên dữ liệu ban đầu từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy mạnh mẽ rằng phương pháp điều trị sẽ mang lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân. Theo sự chấp thuận nhanh chóng, nhà sản xuất phương pháp điều trị phải tiến hành một thử nghiệm lớn hơn để xác nhận rằng loại thuốc đó vừa hiệu quả vừa an toàn. Hai thử nghiệm như vậy đang diễn ra.

Việc phê duyệt venetoclax dựa trên kết quả từ hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu khác nhau, trong đó bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên và không thể điều trị bằng hóa trị cảm ứng chuyên sâu.

Trong cả hai thử nghiệm, tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng venetoclax kết hợp với một trong ba loại thuốc. Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn sau khi điều trị dao động từ khoảng 20% (venetoclax cộng với cytarabine liều thấp) đến 54% (venetoclax cộng với decitabine). Thời gian thuyên giảm cũng khác nhau; thời gian trung bình là khoảng 5 đến 7 tháng, nhưng một số thuyên giảm ở những bệnh nhân được điều trị bằng venetoclax cộng với azacitidine kéo dài đến và trong một số trường hợp, hơn 2 năm.

Thiếu máu, buồn nôn và mệt mỏi là một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất trong cả hai thử nghiệm, trong đó số lượng bạch cầu giảm đáng kể là tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất.

Sử dụng loại thuốc nào?

Với hai phê duyệt mới cho cùng một nhóm bệnh nhân, các bác sĩ lâm sàng sẽ phải quyết định loại thuốc nào là lựa chọn tốt nhất cho bệnh nhân của họ. Đối với nhiều người, Tiến sĩ Hall cho biết, ban đầu nó có thể là venetoclax.

Bởi vì loại thuốc này đã được phê duyệt cho CLL, nên các bác sĩ ung thư điều trị ung thư máu đã quen thuộc với venetoclax và, ông nói thêm, một số người có thể đã sử dụng nó ngoài nhãn hiệu để điều trị bệnh nhân lớn tuổi mắc AML.

Venetoclax cũng có thể được sử dụng kết hợp với azacitidine và decitabine, cả hai đều được các bác sĩ lâm sàng ở Hoa Kỳ sử dụng thường xuyên. Mặt khác, Glasdegib được chấp thuận sử dụng với cytarabine liều thấp, được sử dụng phổ biến ở châu Âu nhưng ít hơn nhiều ở Hoa Kỳ, ông nói.

Ông tiếp tục cho biết Glasdegib “đã bị các bác sĩ chuyên khoa ung thư ở Hoa Kỳ đánh giá thấp hơn”. Ngoài những người đã sử dụng nó như một phần của thử nghiệm lâm sàng mà họ tham gia, nhiều bác sĩ lâm sàng có thể chưa bao giờ sử dụng nó.

Tiến sĩ Hall cho biết: “Nhưng thật khó để cải thiện khả năng sống sót ở những bệnh nhân AML lớn tuổi. “Vì vậy, rõ ràng có một vai trò cho nó.”

Tiến sĩ Wang đồng ý rằng nhiều bác sĩ lâm sàng sẽ có xu hướng sử dụng venetoclax hơn. Tuy nhiên, cô ấy lưu ý, glasdegib kết hợp với cytarabine liều thấp (được tiêm qua đường tiêm), cả hai đều có thể được thực hiện tại nhà, có thể phù hợp hơn đối với một số bệnh nhân.

Đối với những bệnh nhân yếu hơn hoặc những người gặp khó khăn trong việc đi lại, “ưu tiên của họ thường là được xuất viện,” cô nói.

Tiến về phía trước, Tiến sĩ Hall nhấn mạnh rằng, mặc dù ông hoan nghênh những lựa chọn điều trị mới này, nhưng “chúng không có tác dụng chữa bệnh.” Với những lựa chọn mới, Tiến sĩ Hall cũng cho biết ông lo ngại rằng một số bệnh nhân có thể chịu đựng được liệu pháp điều trị tích cực và cuối cùng là ứng cử viên cho việc cấy ghép tế bào gốc sẽ nhận được venetoclax hoặc glasdegib thay thế và không có cơ hội cân nhắc việc cấy ghép.

Từ góc độ nghiên cứu, Tiến sĩ Wang cho biết các nghiên cứu đang được tiến hành để xem liệu cả hai loại thuốc này có thể được sử dụng như một phần điều trị ban đầu cho những bệnh nhân phù hợp để được hóa trị liệu chuyên sâu hay không. Ví dụ, venetoclax đang được thử nghiệm kết hợp với hóa trị liệu 7+3, cô ấy nói, và các nghiên cứu khác đang thử nghiệm các loại thuốc này kết hợp với các tác nhân nhắm mục tiêu khác.