Đối với những bệnh nhân mắc loại ung thư thận phổ biến nhất, hiện đã có một cách sử dụng mới được phê duyệt cho liệu pháp nhắm mục tiêu cabozantinib (Cabometyx®). Vào tháng 12 năm 2017, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt việc sử dụng thuốc này như một phương pháp điều trị ban đầu hoặc tuyến đầu cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển (RCC).

Cabozantinib ban đầu được phê duyệt vào năm 2016 cho những bệnh nhân mắc RCC di căn có khối u không đáp ứng với lần điều trị đầu tiên hoặc những người đã tái phát sau lần điều trị trước đó. (Vào năm 2012, một công thức khác của thuốc đã được phê duyệt dưới tên thương mại Cometriq® để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy.)

Hơn 60.000 người ở Hoa Kỳ phát triển RCC mỗi năm. Tỷ lệ mắc ung thư thận nói chung đang gia tăng ở Hoa Kỳ, trong khi tỷ lệ tử vong đã giảm gần đây. Tuy nhiên, khoảng 15.000 người ở Hoa Kỳ dự kiến sẽ chết vì căn bệnh này vào năm 2018.

W. Marston Linehan, MD, trưởng Chi nhánh Ung thư Tiết niệu tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết: “Thật không may, đó là một căn bệnh ung thư rất nguy hiểm.

Tuy nhiên, trong 13 năm qua, FDA đã phê duyệt nhiều loại thuốc, cả liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch, để điều trị cho bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau của RCC, Tiến sĩ Linehan chỉ ra.

Ông nói: “Bệnh nhân hiện có một số lựa chọn để điều trị căn bệnh hung hãn này.

Sự im lặng chết người

Loại phụ phổ biến nhất của RCC, được gọi là RCC tế bào rõ ràng, chiếm 75% trường hợp. Tiến sĩ Linehan giải thích, 90% RCC tế bào rõ ràng là do đột biến hoặc làm im lặng một gen có tên là VHL .

Hai mươi lăm năm trước, Tiến sĩ Linehan và các đồng nghiệp của ông tại NCI đã xác định được gen VHL và chứng minh vai trò quan trọng của nó đối với bệnh ung thư thận. VHL là một gen ức chế khối u và sự im lặng của nó gây ra hiệu ứng domino, dẫn đến sự biểu hiện gia tăng của các gen và protein thúc đẩy sự sống sót và phát triển của tế bào khối u.

Ông nói: “Trước khi chúng tôi biết cơ sở di truyền của căn bệnh ung thư này, không có phương pháp điều trị hiệu quả nào cho những bệnh nhân mắc bệnh di căn. Gần đây nhất là năm 2005, “ngoài Interleukin 2, rất ít liệu pháp điều trị toàn thân nhắm mục tiêu tồn tại đối với RCC di căn và những liệu pháp đó phần lớn không hiệu quả.”

Tuy nhiên, trong thập kỷ qua đã chứng kiến sự gia tăng đáng khích lệ về số lượng thuốc nhắm vào các cơ chế di truyền cơ bản của bệnh ung thư thận, ông tiếp tục.

Tiến sĩ Linehan cho biết: “Hiện chúng tôi có nhiều loại thuốc, bao gồm cả cabozantinib, nhắm mục tiêu vào con đường VHL đã được FDA chấp thuận cho bệnh nhân ung thư thận giai đoạn cuối.

Cabozantinib làm chậm sự phát triển của ung thư

Sự chấp thuận mới của cabozantinib dựa trên dữ liệu từ một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 do NCI tài trợ, trong đó 157 bệnh nhân bị ung thư thận di căn được chỉ định ngẫu nhiên để nhận cabozantinib hoặc sunitinib (Sutent®), một loại thuốc thường được sử dụng làm phương pháp điều trị đầu tay cho RCC tiên tiến Cả hai loại thuốc đều là thuốc uống.

Thử nghiệm, được gọi là CABOSUN, đã so sánh khả năng của từng loại thuốc trong việc ngăn ngừa RCC trở nên tồi tệ hơn, một kết quả được gọi là sống sót không tiến triển. Bệnh nhân được điều trị bằng cabozantinib có thời gian sống trung bình không tiến triển là 8,6 tháng, so với 5,3 tháng đối với bệnh nhân dùng sunitinib.

Bệnh nhân dùng cabozantinib cũng có nhiều khả năng đáp ứng với điều trị hơn, với 33% có phản ứng một phần hoặc hoàn toàn so với 12% đối với những người dùng sunitinib. Những người dùng cabozantinib cũng có nhiều khả năng mắc bệnh ổn định hơn là phản ứng tốt nhất so với những người dùng sunitinib: 46% so với 42%.

Tác dụng phụ có thể quản lý

Hầu như tất cả bệnh nhân trong cuộc thử nghiệm đều gặp tác dụng phụ và khoảng 2/3 trong số họ, những tác dụng phụ đó được coi là nghiêm trọng. Các tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất mà bệnh nhân điều trị bằng cabozantinib gặp phải bao gồm tiêu chảy, huyết áp cao và hội chứng tay chân. Các tác dụng phụ khác bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn và lở loét miệng.

Có ba trường hợp tử vong liên quan đến điều trị trong mỗi nhánh của thử nghiệm. Việc giảm liều phổ biến hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng cabozantinib, nhưng tỷ lệ ngừng điều trị là như nhau, với khoảng 20% bệnh nhân ở mỗi nhóm ngừng điều trị vì tác dụng phụ.

Tiến sĩ Linehan cho biết, bất chấp sự phổ biến của các tác dụng phụ, các tác dụng phụ của cabozantinib có thể so sánh với các loại thuốc khác trong nhóm này, “và chúng có thể kiểm soát được.”

Quan điểm đó được hỗ trợ bởi công bố gần đây về kết quả chất lượng cuộc sống từ thử nghiệm METEOR giai đoạn 3 đã hình thành cơ sở cho sự chấp thuận ban đầu của cabozantinib đối với RCC vào năm 2016. Bệnh nhân trong thử nghiệm đó có chất lượng cuộc sống tương tự và thời gian lâu hơn trước khi suy giảm chất lượng cuộc sống so với những bệnh nhân được điều trị bằng everolimus (Afinitor®).

Thuốc Chặn Mạch Máu Tăng Trưởng

Cabozantinib và sunitinib là thành viên của một nhóm thuốc được gọi là thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs), ngăn chặn hoạt động của các loại protein khác nhau liên quan đến tín hiệu, tăng trưởng và phân chia tế bào.

Cả hai loại thuốc đều ngăn chặn một loại protein gọi là VEGF thúc đẩy sự hình thành mạch, sự hình thành các mạch máu mới nuôi dưỡng sự phát triển của khối u. Gen VEGF là một phần của con đường di truyền được kích hoạt bởi gen VHL đột biến dẫn đến RCC. Cho đến nay, FDA đã phê duyệt 9 chất ức chế tạo mạch cho bệnh nhân ung thư thận, mặc dù không phải tất cả đều là TKIs.

Brian Rini, MD, một chuyên gia về ung thư thận tại Viện Ung thư Cleveland Clinic Taussig cho biết: “Việc phê duyệt cabozantinib cung cấp một lựa chọn khác cho bệnh nhân và bác sĩ.

Ông chỉ ra rằng mặc dù tất cả các loại thuốc ngăn chặn sự hình thành mạch nhưng chúng không giống nhau. Chúng có thể ức chế các mục tiêu của chúng theo những cách khác nhau hoặc chúng có thể ức chế các mục tiêu phân tử khác nhau. Tất cả các TKI được phê duyệt cho RCC đều ức chế VEGF, nhưng cabozantinib cũng ức chế một số con đường gen khác quan trọng trong sự phát triển ung thư thận.

Tiến sĩ Rini nói: “Có thể có điều tốt và điều xấu trong đó. Một số loại thuốc có thể có “hoạt động lâm sàng tốt hơn đối với một số bệnh nhân, nhưng cũng có thể có thêm độc tính” do ức chế các con đường đó. Anh ấy nói: “Có những đặc điểm tốt và xấu của mỗi người, vì vậy thật tốt khi có nhiều lựa chọn hơn.

Một lợi ích của việc có nhiều lựa chọn hơn là nó cho phép các bác sĩ giải quyết một vấn đề phổ biến với liệu pháp chống tạo mạch: kháng thuốc. Ở hầu hết các bệnh nhân, các khối u được điều trị bằng các tác nhân nhắm mục tiêu VEGF cuối cùng phát triển khả năng kháng thuốc và sau đó bệnh sẽ tiến triển.

Tuy nhiên, “rất phổ biến khi các bác sĩ điều trị bệnh nhân ung thư thận tiến triển bắt đầu với một tác nhân và sau đó, nếu việc điều trị không còn mang lại lợi ích cho bệnh nhân, họ sẽ chuyển sang một tác nhân khác hoặc thêm một tác nhân vào chế độ điều trị,” Tiến sĩ Linehan giải thích .

Liệu pháp kết hợp: Tương lai của điều trị ung thư thận?

Theo Tiến sĩ Rini, trong khi sự chấp thuận của cabozantinib bổ sung thêm một TKI khác vào các lựa chọn có sẵn cho bệnh nhân ung thư thận giai đoạn cuối, liệu pháp kết hợp bao gồm TKI và các tác nhân khác có thể sẽ là tương lai cho những bệnh nhân này.

Tiến sĩ Rini cho biết: “Có rất nhiều thử nghiệm kết hợp thuốc đang bắt đầu báo cáo kết quả. “Chúng tôi hy vọng toàn bộ bối cảnh này sẽ thay đổi trong năm tới hoặc lâu hơn. Chúng tôi sẽ không cung cấp TKI đơn lẻ cho bệnh nhân mắc RCC di căn như liệu pháp điều trị tuyến đầu trong một thời gian dài.”

Tiến sĩ Linehan lặp lại dự đoán của Tiến sĩ Rini.

Ông nói: “Có rất nhiều hứng thú về khả năng kết hợp các tác nhân miễn dịch với các TKI được nhắm mục tiêu này.