Trọng tâm của tất cả các bệnh ung thư là một vấn đề cơ bản: một tế bào—và cuối cùng là vô số tế bào—không ngừng phân chia. Sự phát triển vượt bậc này là thứ hình thành khối u và các quá trình tế bào bất thường thúc đẩy sự phát triển này có thể giúp các khối u chống lại các phương pháp điều trị ung thư nhằm tiêu diệt chúng.

Mặc dù đã có hơn sáu thập kỷ nghiên cứu về các cơ chế mà các tế bào sử dụng để phân chia, nhưng một số chi tiết cơ bản của quá trình này vẫn còn là một bí ẩn. Các nhà khoa học muốn hiểu rõ hơn về các cơ chế này với hy vọng nhắm mục tiêu chúng và có khả năng ngăn chặn sự phát triển không kiểm soát của một số khối u.

Nghiên cứu mới từ ba nhóm hợp tác gồm các nhà khoa học ở Hoa Kỳ và Châu Âu dường như đã tìm thấy một trong những cơ chế này, phát hiện ra một kiểm tra chưa từng được biết đến trước đây đối với các tế bào đang phân chia: một loại protein có tên là AMBRA1. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng bằng cách hạn chế sự phát triển của khối u, AMBRA1 đóng vai trò là chất ức chế khối u quan trọng—vì những loại phân tử này thường được gọi là—trong các tế bào khỏe mạnh.

Công trình mới cho thấy AMBRA1 đánh dấu các protein khác liên quan đến việc giúp các tế bào phân chia (được gọi là cyclin) để tiêu hủy khi không cần đến sự phân chia tế bào. Khi gen tạo ra AMBRA1 bị hỏng và protein bị thiếu hoặc không hoạt động bình thường, chu kỳ tế bào sẽ mất một trong những phanh chính của nó, có khả năng khiến quá trình phân chia tế bào vượt khỏi tầm kiểm soát.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng việc mất protein AMBRA1 có thể thúc đẩy sự hình thành khối u ở chuột và có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn ở một số khối u ở người. Họ cũng báo cáo rằng việc thiếu AMBRA1 có thể làm cho một số khối u kháng thuốc gọi là chất ức chế CDK4/6, đây là một loại phương pháp điều trị ung thư mới đầy hứa hẹn.

Nghiên cứu mới có thể chỉ ra các chiến lược tiềm năng để ngăn chặn sự phân chia tế bào chạy trốn do mất AMBRA1 và để tái nhạy cảm các tế bào ung thư với các chất ức chế CDK4/6. Kết quả từ cả ba nghiên cứu đã được công bố vào ngày 14 tháng 4 trên tạp chí Nature .

“Những phát hiện này cuối cùng có thể dẫn đến các phương pháp điều trị mới,” bao gồm cả những phương pháp được thiết kế để chống lại sự kháng thuốc ức chế CDK4/6, Stefan Maas, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia vào các nghiên cứu cho biết.

Khám phá AMBRA1

Mặc dù các nhóm nghiên cứu tương ứng đằng sau mỗi nghiên cứu đã bắt đầu công việc của họ trên AMBRA1 một cách riêng biệt, nhưng nó nhanh chóng trở thành một nỗ lực hợp tác.

Michele Pagano, MD, của NYU Langone Health, và một sinh viên trong phòng thí nghiệm của ông, Daniele Simoneschi, Tiến sĩ, đang làm việc để viết kết quả nghiên cứu của họ để gửi cho một tạp chí. Sau đó, tại một hội nghị, họ bắt gặp một nghiên cứu tương tự do Andrea Chaikovsky, một nghiên cứu sinh tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Julien Sage, Tiến sĩ Y học Stanford, trình bày. Tiến sĩ Pagano cho biết hai nhóm đã đồng ý giữ liên lạc và chia sẻ thông tin khi quá trình nghiên cứu của họ tiến triển.

Khi nhóm của Tiến sĩ Pagano cần một mô hình chuột để nghiên cứu tác động của những thay đổi trong gen AMBRA1 , họ đã liên hệ với các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Nghiên cứu Hiệp hội Ung thư Đan Mạch ở Copenhagen, Đan Mạch, người đã phát triển một mô hình như vậy. Khi nhóm đó nghe thấy những gì nhóm NYU và Stanford đã tìm thấy ban đầu trong các nghiên cứu tương ứng của họ, họ đã tham gia nỗ lực, mở rộng công việc của mình để xem xét tác dụng của một số loại thuốc trong tế bào ung thư thiếu protein AMBRA1.

“Thật thú vị khi thấy làm thế nào chúng tôi có thể đến với nhau trên tinh thần hợp tác và tập thể, đồng thời giữ cho tất cả các nghiên cứu rất độc lập. Tiến sĩ Sage cho biết ba bài báo rất khác nhau về cách chúng tôi tiếp cận dự án.

Cả hai đội của Hoa Kỳ, được tài trợ một phần bởi NCI, đang tìm kiếm các phân tử điều chỉnh cyclin loại D. Khi các cyclin loại D tích tụ trong một tế bào, chúng sẽ liên kết và kích hoạt các protein CDK4 và CDK6, thúc đẩy một tập hợp các tương tác phức tạp mà cuối cùng sẽ thúc đẩy các tế bào phân chia. Tại thời điểm đó, mức độ cyclin loại D giảm xuống, chỉ tăng trở lại khi tế bào nhận được tín hiệu phân chia.

Khi Tiến sĩ Pagano và nhóm của ông sàng lọc các tế bào để tìm protein điều chỉnh mức độ cyclin loại D, họ đã xác định được AMBRA1 bằng mọi phương pháp được sử dụng. Tiếp theo, họ chặn hoạt động của AMBRA1 trong các tế bào và phát hiện ra rằng điều này khiến các cyclin loại D tích tụ trong các tế bào khi chúng không được phép. Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy rằng vai trò của AMBRA1 là đánh dấu các cyclin không cần thiết để phá hủy, do đó giữ cho các tế bào không phân chia trái lượt.

Việc phát hiện ra rằng AMBRA1 giúp kiểm soát cyclin và do đó giúp phân chia tế bào, đặt ra câu hỏi liệu AMBRA1 có liên quan đến bệnh ung thư hay không. Sử dụng dữ liệu do The Cancer Genome Atlas (TCGA) thu thập, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng mức AMBRA1 thấp là dấu hiệu cho thấy kết quả kém đối với bệnh nhân mắc một số loại ung thư. Và khi họ cấy các tế bào ung thư hạch ở người thiếu AMBRA1 vào chuột, kết quả là các khối u phát triển lớn hơn và nhanh hơn nhiều so với các tế bào có nguồn gốc từ các tế bào có AMBRA1 nguyên vẹn.

Trong loạt thí nghiệm cuối cùng, nhóm đã phát hiện ra rằng việc mất AMBRA1 đã thay đổi cách các tế bào ung thư phản ứng với chất ức chế CDK4/6 được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt có tên là palbociclib (Ibrance). Hóa ra là việc mất đi AMBRA1 đã kích hoạt các cyclin loại D liên kết và kích hoạt một loại protein chu trình tế bào khác, được gọi là CDK2, ngoài CDK4/6. Bằng cách kết hợp với CDK2, các cyclin có thể bỏ qua tác dụng của chất ức chế CDK4/6 và tiếp tục thúc đẩy sự phát triển của khối u.

Một vấn đề và một cơ hội

Nghiên cứu thứ hai, từ nhóm của Tiến sĩ Sage, cũng cho kết quả tương tự. Sau khi xác định AMBRA1 là chất điều chỉnh nồng độ D-cyclin trong tế bào và nhận thấy rằng sự mất mát của nó làm giảm hiệu quả của chất ức chế CDK4/6, nhóm nghiên cứu đã tiếp tục xem xét tầm quan trọng của nó đối với bệnh ung thư phổi.

Nhóm nghiên cứu đã tạo ra các tế bào ung thư phổi ở người thiếu chất ức chế khối u cụ thể và sau đó cấy các tế bào này vào chuột. Các tế bào thiếu AMBRA1 phát triển nhanh hơn so với những tế bào thiếu các protein ức chế khối u khác được thử nghiệm, bao gồm một tế bào gọi là RB, là một chất ức chế khối u thường bị đột biến trong lộ trình chu kỳ tế bào.

Trong cơ sở dữ liệu TCGA, những người bị ung thư phổi có khối u thiếu AMBRA1 không sống lâu bằng những người có khối u có AMBRA1. Tuy nhiên, tác động tiêu cực của việc mất AMBRA1 chỉ giới hạn ở những bệnh nhân ung thư phổi, những người cũng có đột biến gen gọi là KRAS .

Tiến sĩ Sage giải thích: “Cần nghiên cứu thêm để hiểu được sự phức tạp của các loại tương tác này với AMBRA1, nhưng “có [có thể] hệ thống dây điện khác nhau trong các tế bào ung thư làm cho chất ức chế khối u nổi bật hơn trong một bệnh ung thư so với một bệnh ung thư khác”.

Nghiên cứu thứ ba, từ nhóm Đan Mạch và các cộng tác viên của họ ở Ý, tập trung vào hậu quả của việc mất AMBRA1 trong tế bào. Họ phát hiện ra rằng sự vắng mặt của AMBRA1 dẫn đến một hiện tượng gọi là căng thẳng sao chép, làm thay đổi quá trình sao chép DNA xảy ra khi tế bào phân chia.

Nhưng sự căng thẳng sao chép do mất AMBRA1 cũng mang đến một cơ hội, phát hiện của họ cho thấy. Trong các thí nghiệm khác trong các tế bào không có AMBRA1, khi nhóm chặn một protein gọi là CHK1 giúp ức chế sự phân chia tế bào khi có căng thẳng sao chép, các tế bào không thể ngừng phân chia và chết.

Các phát hiện cho thấy rằng việc mất AMBRA1 có thể, thay vì là một thảm họa, là “một lỗ hổng có khả năng bị khai thác trong các phương pháp điều trị ung thư,” các tác giả nghiên cứu viết.

Nhắm mục tiêu sự vắng mặt của AMBRA1

Charupong Saengboonmee, MD, và Piotr Sicinski, MD, Ph.D., thuộc Viện Ung thư Dana-Farber, viết: “Nói chung, các nghiên cứu này chỉ ra rằng AMBRA1 thường hạn chế sự tăng sinh tế bào, chủ yếu bằng cách ngăn chặn D-cyclin đạt đến mức cao. trong một bài xã luận kèm theo.

Tiến sĩ Maas cho biết: “Kết hợp lại với nhau, chúng mang lại kết quả đặc biệt mạnh mẽ, vì ba nhóm nghiên cứu khác nhau sử dụng các phương pháp tiếp cận khác nhau mang lại sự xác thực mạnh mẽ cho những phát hiện cốt lõi. “AMBRA1 được thiết lập như một chất ức chế khối u bị đột biến trong bệnh ung thư ở người.”

Tiến sĩ Sage giải thích: Ý nghĩa lâm sàng của các nghiên cứu cần được đưa ra trong nghiên cứu trong tương lai. “AMBRA1 có khả năng có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học để xác định xem bệnh nhân có đáp ứng với thuốc ức chế CDK4/6 hay không; điều đó chắc chắn đáng xem,” Tiến sĩ Sage nói.

FDA đã phê duyệt ba chất ức chế CDK4/6, tất cả đều được sử dụng hơi khác nhau ở những người bị ung thư vú di căn. Chúng cũng đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng đối với nhiều loại ung thư khác. Việc có một dấu ấn sinh học để dự đoán phản ứng có thể giúp một số bệnh nhân tránh khỏi các chi phí và tác dụng phụ không cần thiết của thuốc ức chế CDK4/6, trong trường hợp chúng không có hiệu quả.

Công việc trong tương lai cũng cần thiết để thử nghiệm các chiến lược đảo ngược tình trạng kháng thuốc ức chế CDK4/6 do mất AMBRA1. TS. Saengboonmee và Sicinski.

Tiến sĩ Pagano cho biết: “Một cách khả thi khác để nhắm mục tiêu vào các khối u thiếu AMBRA1 có thể là tắt CDK2, phân tử giúp che chắn cyclin khỏi sự ức chế CDK4/6 trong các khối u có mức AMBRA1 thấp,” Tiến sĩ Pagano cho biết. “Các loại thuốc nhắm mục tiêu cụ thể đến phân tử này hiện đang được các công ty dược phẩm phát triển.”

Và có thể có nhiều cách khác để khai thác vai trò ức chế khối u của AMBRA1, Tiến sĩ Sage nói. “Trong khoa học cơ bản, bạn thường khám phá ra điều gì đó, nhưng ý nghĩa điều trị thì không rõ ràng. Nhưng có thể 1, 2, 5 hoặc 10 năm sau—khi đó bạn mới nhận ra tại sao điều đó lại quan trọng.”