Các nhà nghiên cứu từ Đại học Stanford đã xác định được một phân tử quan trọng tham gia vào quá trình thường khiến các tế bào bị tổn thương không thể sửa chữa tự hủy. Phân tử này, một loại RNA mà họ đặt tên là DINO, giúp điều chỉnh một loại protein ức chế khối u quan trọng có tên là p53, loại protein này bị bất hoạt trong hơn một nửa số bệnh ung thư.

Trong DINO, “chúng tôi đã tìm thấy một người bảo vệ mới cho bộ gen của bạn,” Tiến sĩ Howard Chang, người đứng đầu nghiên cứu cho biết. Các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm của ông cho thấy rằng, một khi các tế bào tích lũy một lượng tổn thương gen nguy hiểm, thì RNA DINO (viết tắt của Damage Induced NOncoding) sẽ tham gia vào quá trình ổn định protein p53 để nó có thể bắt đầu chương trình tự hủy, được gọi là quá trình chết rụng tế bào.

Các nhà nghiên cứu ung thư muốn tìm cách kích hoạt lại p53 và bật lại chức năng ức chế khối u của nó trong các tế bào ung thư.

Joanna Watson, Tiến sĩ, thuộc Chi nhánh Sinh học Tế bào Ung thư thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, cho biết DINO—một bộ điều chỉnh trước đây chưa được biết đến của con đường phản ứng phá hủy DNA do p53 điều khiển—có khả năng bị thao túng để đạt được sự kích hoạt lại này. không tham gia nghiên cứu.

Nghiên cứu được công bố vào ngày 26 tháng 9 trên tạp chí Nature Genetics .

Lật công tắc

Các tế bào đi đúng hướng trong việc giám sát sự phá hủy DNA và phát hiện khi quá nhiều thiệt hại đã xảy ra để duy trì khả năng tồn tại. Một mặt, chúng không thể kích hoạt quá trình tự hủy quá nhanh, bởi vì các đột biến nhỏ—hầu hết là vô hại—tích lũy mỗi khi tế bào phân chia. Mặt khác, nếu họ chờ đợi quá lâu, một tế bào ung thư có khả năng tăng trưởng không kiểm soát có thể phát triển.

Tiến sĩ Chang giải thích: “Bạn cần một công tắc rất sắc bén… để khi bạn vượt quá ngưỡng khả năng sửa chữa của tế bào, bạn sẽ bật toàn bộ chương trình [tự hủy].

Protein p53 được biết là đóng một vai trò không thể thiếu trong quá trình chuyển đổi này, nhưng quá trình phân tử kiểm soát bản thân p53 vẫn chưa rõ ràng. Tiến sĩ Chang cho biết: “Thông thường, bên trong tế bào, p53 được tạo ra và phá hủy nhanh chóng, vì vậy nó không thực sự có tác dụng gì nhiều. Nó chỉ trở nên ổn định khi có tổn thương DNA”.

“Mọi người biết rằng [p53] là một phần của cơ chế giám sát, nhưng làm thế nào nó chuyển từ trạng thái không ổn định sang trạng thái rất ổn định và kích hoạt nhiều gen để xử lý tổn thương DNA vẫn chưa rõ ràng. Đó là điều mà phát hiện này của DINO giúp ích cho chúng ta giải quyết,” ông nói thêm.

Nhóm của Tiến sĩ Chang lần đầu tiên nhận thấy DINO khi tìm kiếm các vùng DNA liên quan đến quá trình phân chia tế bào. DINO là một RNA không mã hóa, có nghĩa là mặc dù nó được phiên mã từ DNA nhưng cuối cùng nó không được dịch mã thành protein như các loại RNA khác. Thay vào đó, nó thực hiện các chức năng bên trong tế bào giống như protein.

Trong các thí nghiệm của nhóm, hóa ra DINO có nhiều đặc tính thú vị. Khi các tế bào tiếp xúc với liều cao thuốc hóa trị doxorubicin, loại thuốc gây tổn hại DNA, biểu hiện của DINO đã tăng gấp 100 lần. Nếu các nhà nghiên cứu loại bỏ DINO bằng thực nghiệm trước khi cho các tế bào tiếp xúc với doxorubicin, thì nhiều gen trong con đường truyền tín hiệu tự hủy do p53 kiểm soát đã không được kích hoạt để phản ứng với thiệt hại.

Các thí nghiệm khác cho thấy DINO tương tác vật lý với protein p53, ổn định nó để ngăn không cho nó bị phân hủy trở lại trong tế bào.

Ngược lại, DINO có thể được sử dụng để “lừa” các tế bào tự hủy. Khi các nhà nghiên cứu sử dụng các kỹ thuật phân tử để thêm RNA vào các tế bào không bị tổn thương DNA, các tế bào này hoạt động như thể chúng thực sự bị tổn thương và kích hoạt phản ứng tổn thương.

Tiến sĩ Watson cho biết bằng cách thêm DINO, các nhà nghiên cứu đang “buộc các tế bào tham gia vào một chương trình [tự hủy] mà các tế bào thực sự không tham gia. Họ đang giả mạo các tế bào, vì mọi ý định và mục đích”. Cô ấy nói thêm rằng thao tác thành công của con đường tự hủy do p53 điều khiển “là một trong những yếu tố thú vị của bài báo này”, vì nó gợi ý về khả năng sử dụng DINO để bật p53 theo yêu cầu.

Khai thác DINO

Trong các thí nghiệm tiếp theo với chuột, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng khi những con chuột thiếu Dino (phiên bản chuột của DINO) tiếp xúc với liều bức xạ thông thường gây chết người, chúng sống lâu hơn đáng kể so với những con chuột bình thường biểu hiện Dino, cho thấy rằng các tế bào của chúng được mất nhiều thời gian hơn để “nhìn thấy” thiệt hại mà họ đã tích lũy, mặc dù cuối cùng họ đã chết vì nhiễm phóng xạ.

Tiến sĩ Chang giải thích rằng sự thay đổi phản ứng tổn thương trong kịch bản này rất hấp dẫn vì tiềm năng sử dụng nó trong xạ trị để điều trị ung thư. “Đây là thứ mà bạn có thể [có khả năng] sử dụng để điều chỉnh phản ứng của bệnh nhân với bức xạ, hoặc để tăng cường liệu pháp bức xạ hoặc giảm thiểu tác dụng phụ của nó.”

Tiến sĩ Chang cho biết thêm, cần nghiên cứu thêm để khám phá những ứng dụng tiềm năng này, cũng như điều tra xem liệu việc thao túng DINO có thực sự ngăn chặn hoặc đảo ngược sự hình thành tế bào ung thư do gen p53 bị hư hỏng hay không.

Phòng thí nghiệm của ông đang lên kế hoạch cho các nghiên cứu tiếp theo để xem việc thay đổi biểu hiện DINO ảnh hưởng đến sự phát triển và tiến triển của ung thư như thế nào và để hiểu cách DINO ổn định p53.

Mặc dù có vẻ kỳ lạ khi gọi một phân tử như DINO gây ra cái chết của tế bào là người bảo vệ bộ gen, nhưng “đó là một quá trình cắt tỉa”, Tiến sĩ Chang kết luận. “Nếu tất cả các tế bào bị hư hỏng này vẫn tồn tại xung quanh và tất cả chúng vẫn đang tự sao chép, thì chúng ta sẽ gặp rất nhiều vấn đề.”