Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt thuốc trị liệu miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) để điều trị cho những người bị ung thư biểu mô tế bào Merkel (MCC) giai đoạn nặng, một dạng ung thư da hiếm gặp và gây tử vong. Phê duyệt vào tháng 12 năm 2018 bao gồm việc sử dụng thuốc ở những người bị MCC tiến triển tại chỗ hoặc di căn, thường xảy ra ở người lớn tuổi và những người có hệ thống miễn dịch yếu.

Không có phương pháp điều trị nào được chấp thuận cho dạng ung thư da này cho đến năm 2017, khi FDA chấp thuận thuốc trị liệu miễn dịch avelumab (Bavencio) để điều trị MCC giai đoạn nặng. Cả avelumab và pembrolizumab đều là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Trong 2 năm qua, “đã có một sự thay đổi hoàn toàn trong cách chúng ta quản lý ung thư biểu mô tế bào Merkel giai đoạn cuối”, Isaac Brownell, MD, Ph.D., thuộc ngành da liễu của Viện Quốc gia về Viêm khớp, Cơ xương và Da. Bệnh tật. Tiến sĩ Brownell cho biết, đối với những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, thuốc ức chế điểm kiểm soát là phương pháp điều trị ban đầu hoặc tuyến đầu “đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc.”

Cho đến gần đây, MCC di căn đã được điều trị bằng các phác đồ hóa trị tương tự được sử dụng cho ung thư phổi tế bào nhỏ vì cả hai đều là ung thư tế bào thần kinh nội tiết, Tiến sĩ Brownell, người cũng là điều tra viên phụ trợ tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI giải thích. Trước đây, tiên lượng cho những người bị MCC tiến triển rất kém, chỉ có 10% bệnh nhân sống sót sau 3 năm kể từ khi bắt đầu hóa trị. Ngược lại, 64% bệnh nhân sử dụng pembrolizumab như một liệu pháp đầu tiên vẫn còn sống sau 3 năm.

Tiến sĩ Brownell cho biết: “Các liệu pháp miễn dịch đã thực sự mang lại hy vọng mới cho những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào Merkel giai đoạn cuối.

Giải phóng hệ thống miễn dịch

Paul Nghiêm, MD, Ph.D., của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, đã giúp lãnh đạo các thử nghiệm lâm sàng dẫn đến sự chấp thuận của FDA đối với cả avelumab và pembrolizumab để điều trị MCC. Một bác sĩ da liễu, bác sĩ Nghiêm nhớ lại rằng khi ông lần đầu tiên bắt đầu điều trị bệnh nhân ung thư da, gần 20 năm trước, các bác sĩ có rất ít hiểu biết về cách điều trị bệnh nhân mắc bệnh MCC.

Nhưng khoảng một thập kỷ trước, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng gần 80% trường hợp MCC ở Hoa Kỳ là do nhiễm vi-rút, polyomavirus tế bào Merkel (MCPyV). Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng những bệnh nhân mắc MCC có phản ứng miễn dịch mạnh trong khối u của họ có xu hướng có kết quả tốt hơn. Và họ biết rằng những người có hệ thống miễn dịch bị tổn hại có nhiều khả năng phát triển MCC hơn.

Các bác sĩ nghi ngờ rằng việc tăng cường phản ứng miễn dịch của bệnh nhân có thể giúp họ chống lại MCC. Mặc dù vậy, bác sĩ Nghiêm cho biết, các bác sĩ đã rất ngạc nhiên về hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Ông nói: “Một số loại ung thư dễ bị hệ thống miễn dịch nhìn thấy hơn chúng ta tưởng. MCC, bất kể nguyên nhân của nó, dường như là một trong số đó.

Tiến sĩ Nghiêm cho biết, gần 40% bệnh nhân trong thử nghiệm dẫn đến phê duyệt pembrolizumab không có MCPyV trong khối u của họ, nhưng đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch. Đột biến do tiếp xúc quá nhiều với ánh sáng mặt trời được cho là nguyên nhân gây ra các trường hợp MCC còn lại.

Tiến sĩ Nghiêm giải thích: “Hệ thống miễn dịch có thể nhận ra virus hoặc đột biến.

Pembrolizumab, được FDA chấp thuận lần đầu tiên vào năm 2014 để điều trị khối u ác tính, hiện đã được chấp thuận để điều trị hơn chục loại ung thư, bao gồm ung thư ở nhiều loại mô có đặc điểm di truyền cụ thể khiến chúng tích lũy nhiều đột biến.

Đối với một số bệnh ung thư, bao gồm cả MCC, FDA đã cấp phép nhanh chóng cho pembrolizumab, dựa trên kết quả đầy hứa hẹn từ số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ. “Điều đó có nghĩa là FDA còn lâu mới hoàn thành việc đánh giá dữ liệu và trên thực tế, yêu cầu dữ liệu hỗ trợ bổ sung. Nhiều thử nghiệm đang được tiến hành để xác nhận những phát hiện này,” Tiến sĩ Nghiêm nói.

Tiến sĩ Brownell giải thích rằng việc thiếu bất kỳ liệu pháp điều trị MCC nào được phê duyệt trước năm 2017 đã khiến FDA xem xét nhanh cả hai tác nhân trị liệu miễn dịch.

Thử nghiệm dẫn đến sự chấp thuận của pembrolizumab đã thu nhận 50 bệnh nhân mắc MCC tiến triển. Tỷ lệ phản hồi tổng thể của khối u là 56%, tỷ lệ phản hồi tương tự được báo cáo trong một nghiên cứu nhỏ hơn năm 2016. Trong số những bệnh nhân có phản ứng, hơn một nửa có phản ứng kéo dài hơn một năm. Bảy trong số 50 bệnh nhân đã ngừng điều trị do tác dụng phụ, nhưng một số bệnh nhân trong số đó đã có phản ứng ung thư kéo dài sau khi ngừng điều trị bằng pembrolizumab.

Thứ tự và sự kết hợp của các phương pháp điều trị

Tiến sĩ Nghiêm nói: “Sử dụng liệu pháp miễn dịch và sử dụng nó trước sẽ hiệu quả hơn nhiều so với việc cho bệnh nhân hóa trị liệu MCC tiên tiến trước. Tiến sĩ Nghiêm cho biết ung thư sẽ tái phát ở hơn 90% bệnh nhân được hóa trị liệu, và những người đã được hóa trị liệu ít có khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch tiếp theo.

Ông tiếp tục: “Khả năng đáp ứng kéo dài cao hơn khoảng 10 lần đối với liệu pháp miễn dịch,” ông tiếp tục, miễn là nó được đưa ra trước khi hóa trị.

Các nhà nghiên cứu đang tiếp tục nghiên cứu cách cải thiện hơn nữa kết quả ở những người có MCC tiên tiến. Các phương pháp tiếp cận khác nhau đang được nghiên cứu bao gồm kết hợp liệu pháp miễn dịch hoặc kết hợp liệu pháp miễn dịch với xạ trị hoặc hóa trị. Bác sĩ Nghiêm cho biết, đôi khi cần phải “bắt cầu” bệnh nhân từ thử nghiệm này sang liệu pháp mới khác.

Mặc dù việc điều trị MCC tiên tiến đã tiến triển đáng kể trong 2 năm qua, nhưng “chúng tôi thậm chí không thể dự đoán từ xa một cách đáng tin cậy ai sẽ đáp ứng [với liệu pháp miễn dịch] ngay từ đầu hoặc ai sẽ đáp ứng liên tục,” Tiến sĩ Nghiêm cảnh báo. “Và chúng tôi không biết cách tốt nhất để giúp những bệnh nhân không đáp ứng. Vì vậy, vẫn còn rất nhiều việc phải làm.”

Một vấn đề nữa là nhiều bệnh nhân mắc MCC có thể không phải là ứng cử viên tối ưu cho liệu pháp miễn dịch vì hệ thống miễn dịch của họ đã bị ức chế—ví dụ: vì họ là người nhận nội tạng hoặc mảnh ghép hoặc bị ung thư hạch hoặc HIV. Những người khác có thể mắc các bệnh tự miễn dịch và không thể mạo hiểm kích hoạt hệ thống miễn dịch của họ. Phần lớn, những bệnh nhân như vậy đã bị loại khỏi các thử nghiệm liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, có thể cân nhắc áp dụng liệu pháp miễn dịch cho họ, Tiến sĩ Nghiêm cho biết, vì các báo cáo ca bệnh đã ghi nhận kết quả tốt ở một số bệnh nhân có nguy cơ cao này.

Các nhà nghiên cứu đang cố gắng phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu cho những bệnh nhân như vậy. Ví dụ: nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Brownell đang sử dụng các kỹ thuật sàng lọc thuốc thông lượng cao để cố gắng xác định thuốc cho bệnh nhân MCC không đủ điều kiện nhận thuốc ức chế điểm kiểm soát hoặc không phản ứng với chúng.