Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép nhanh chóng cho thuốc trị liệu miễn dịch pembrolizumab (Keytruda®) để sử dụng cho một số bệnh nhân bị ung thư dạ dày (dạ dày) tiến triển.

Sự chấp thuận, được công bố vào ngày 22 tháng 9, bao gồm việc sử dụng pembrolizumab ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển hoặc ung thư chỗ nối dạ dày thực quản đã tiến triển mặc dù có hai hoặc nhiều đợt điều trị trước đó bằng các liệu pháp tiêu chuẩn. Chỗ nối dạ dày thực quản là một chỗ hẹp nơi thực quản gặp dạ dày.

Để nhận được thuốc, khối u của bệnh nhân cũng phải biểu hiện protein PD-L1. Cùng với việc phê duyệt pembrolizumab, FDA cũng đã phê duyệt xét nghiệm Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx để đo biểu hiện PD-L1 ở bệnh nhân ung thư dạ dày.

Như thường xảy ra với các phê duyệt cấp tốc, FDA đưa ra quyết định dựa trên các kết quả đầy hứa hẹn từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu hoặc giai đoạn giữa. Trong trường hợp này, sự chấp thuận dựa trên kết quả từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, được gọi là Keynote-059, trong đó tất cả bệnh nhân, bất kể tình trạng PD-L1, đều nhận được pembrolizumab.

Trong thử nghiệm, bao gồm 259 bệnh nhân bị ung thư dạ dày hoặc ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, khoảng 12% bệnh nhân đã trải qua ít nhất một phần khối u co lại sau khi điều trị. Tuy nhiên, những bệnh nhân trong thử nghiệm có khối u biểu hiện PD-L1 (nghĩa là có PD-L1 dương tính) có nhiều khả năng đáp ứng hơn.

Theo dữ liệu gần đây nhất từ cuộc thử nghiệm, được trình bày vào tháng trước tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO), 16% bệnh nhân dương tính với PD-L1 đã đạt được ít nhất một phần đáp ứng với phương pháp điều trị, bao gồm một số bệnh nhân đã sự biến mất hoàn toàn của các khối u (phản ứng hoàn toàn).

Trưởng nhóm điều tra của Keynote-059, Charles Fuchs, MD, MPH, giám đốc Trung tâm Ung thư Yale, cho biết kết quả xác nhận những gợi ý từ các nghiên cứu trước đó rằng pembrolizumab “hoạt động rõ ràng ở bệnh nhân ung thư dạ dày”.

Giải quyết vấn đề sinh học của ung thư dạ dày

Bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển có ít lựa chọn điều trị hiệu quả, đặc biệt là những người bị ung thư đã ngừng đáp ứng với các liệu pháp hiện có.

Liệu pháp nhắm mục tiêu trastuzumab (Herceptin®) được phê duyệt là phương pháp điều trị ban đầu hoặc đầu tay cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển biểu hiện quá mức protein HER2. Liệu pháp duy nhất được FDA chấp thuận cho những bệnh nhân mắc bệnh đã ngừng đáp ứng với điều trị ban đầu là ramucirumab (Cyramza®), được chứng minh là cải thiện một cách khiêm tốn thời gian sống của bệnh nhân trong hai thử nghiệm lâm sàng lớn.

Tiến sĩ Fuchs cho biết đã có rất ít tiến bộ trong việc tìm ra các liệu pháp mới, hiệu quả hơn cho bệnh ung thư dạ dày, bởi vì có rất ít loại thuốc được thiết kế để giải quyết vấn đề sinh học cụ thể của nó.

Ngoại trừ ramucirumab, “chưa bao giờ có một loại thuốc nào được phát triển và phê duyệt rõ ràng cho bệnh ung thư dạ dày,” ông giải thích.

Nhưng một cánh cửa đã mở ra với những phát hiện từ những nghiên cứu đầu tiên từ The Cancer Genome Atlas.

Tiến sĩ Fuchs giải thích rằng những nghiên cứu đó tiết lộ rằng các khối u ở một phần đáng kể bệnh nhân ung thư dạ dày biểu hiện PD-L1. PD-L1 là một protein trên các tế bào khối u và các tế bào khác trong môi trường vi mô khối u liên kết với PD-1 trên các tế bào miễn dịch, một hành động nhằm giảm bớt phản ứng miễn dịch chống lại các khối u.

Tiến sĩ Fuchs cho biết, phát hiện đó đã tạo cơ hội cho các nhà nghiên cứu kiểm tra xem liệu các tác nhân nhắm vào PD-L1 hay như pembrolizumab, đối tác liên kết của nó trên các tế bào miễn dịch, PD-1, có thể cung cấp một lựa chọn mới cho bệnh ung thư dạ dày hay không.

Phản ứng lâu bền, kể cả ở một số bệnh nhân không có PD-L1

Trong thử nghiệm KEYNOTE-059, được tài trợ bởi nhà sản xuất pembrolizumab, Merck, 148 bệnh nhân có khối u biểu hiện PD-L1.

Nhiều phản ứng một phần và toàn bộ được thấy ở những bệnh nhân này tồn tại trong thời gian dài, chỉ từ vài tháng đến hơn một năm.

Tiến sĩ Fuchs cho biết: “Các phản ứng thực sự khá mạnh mẽ và lâu hơn nhiều so với những gì bạn thấy với bất kỳ tác nhân hóa trị liệu gây độc tế bào nào.

Ngoài ra, ba bệnh nhân có khối u âm tính với PD-L1—theo các thông số được sử dụng cho thử nghiệm và bộ xét nghiệm đã được phê duyệt—cũng có phản ứng hoàn toàn.

Tiến sĩ Fuchs cho biết nhìn chung, các bệnh nhân trong thử nghiệm dung nạp tốt pembrolizumab, hầu hết chỉ gặp các tác dụng phụ nhẹ. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm mệt mỏi, thiếu máu và mất nước. Tuy nhiên, bảy bệnh nhân đã phải ngừng điều trị vì tác dụng phụ nghiêm trọng và hai bệnh nhân tử vong do tác dụng phụ liên quan đến điều trị.

Cần thêm nghiên cứu về dấu ấn sinh học, sự kết hợp

Eric Van Cutsem, MD, Ph.D., trưởng khoa Ung thư tiêu hóa lâm sàng tại Bệnh viện Đại học Gasthuisberg ở Bỉ, cho biết các loại thuốc nhắm mục tiêu vào PD-L1 “rõ ràng sẽ có một vai trò trong ung thư dạ dày giai đoạn cuối,” 059 kết quả đã được trình bày tại cuộc họp ESMO.

Tuy nhiên, ông cảnh báo rằng cần nghiên cứu thêm để hiểu làm thế nào các tác nhân này có thể được sử dụng hiệu quả nhất ở bệnh nhân ung thư dạ dày.

Tiến sĩ Van Cutsem cho biết: “Vai trò của biểu hiện PD-L1 [với tư cách là một dấu ấn sinh học dự đoán] phải được làm rõ, đồng thời cho biết thêm rằng các dấu hiệu dự đoán khác cũng cần được xác định.

Tiến sĩ Fuchs giải thích: Một phân tích chi tiết về dữ liệu thử nghiệm Keynote-059 cung cấp một số hướng dẫn bổ sung về bệnh nhân nào có nhiều khả năng đáp ứng với pembrolizumab hơn.

Những bệnh nhân dương tính với PD-L1 và chỉ trải qua hai đợt điều trị trước đó có nhiều khả năng đáp ứng hơn so với những bệnh nhân dùng thuốc ở đợt điều trị thứ tư hoặc thứ năm.

Ông nói: “Vì vậy, bạn có thể thấy tỷ lệ đáp ứng giảm dần rõ ràng” ở những bệnh nhân đã được điều trị nhiều đợt trước đó.

“Thật đáng tiếc, vẫn còn nhiều bệnh nhân không phản hồi,” Tiến sĩ Fuchs tiếp tục. Dữ liệu cho thấy rằng có “hai cơ hội” để thay đổi điều đó. Anh ấy nói, “một là xem xét [pembrolizumab] trong các dòng trị liệu trước đó, và thứ hai là tìm ra [liệu pháp] nào kết hợp với nó để tăng cường phản ứng đó.”