Các liệu pháp đầu tiên nhắm vào các dạng đột biến của protein EGFR đã được chấp thuận sử dụng cho những người mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) cách đây hơn 15 năm. Kết quả cập nhật từ một thử nghiệm lâm sàng lớn hiện cho thấy rằng một trong những loại thuốc nhắm mục tiêu EGFR mới nhất, osimertinib (Tagrisso), hiệu quả hơn các liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR trước đó ở những người có khối u NSCLC có những thay đổi cụ thể trong gen EGFR .

Trong thử nghiệm, được đặt tên là FLAURA, những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến được điều trị ban đầu bằng osimertinib sống lâu hơn khoảng 7 tháng so với những bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib (Tarceva) hoặc gefinitib (Iressa). Và sự cải thiện khả năng sống sót không phải trả giá bằng sự an toàn; các nhà nghiên cứu không nhận thấy tác dụng phụ nghiêm trọng nào gia tăng ở những người được điều trị bằng osimertinib.

Kết quả sống sót chung của thử nghiệm ban đầu được trình bày vào cuối tháng 9 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO) ở Barcelona và được công bố vào ngày 21 tháng 11 trên Tạp chí Y học New England .

Osimertinib đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt vào năm 2018 dưới dạng phương pháp điều trị ban đầu hoặc tuyến đầu cho những người mắc NSCLC giai đoạn nặng có đột biến EGFR cụ thể. Sự chấp thuận dựa trên những phát hiện trước đó từ thử nghiệm FLAURA cho thấy loại thuốc này đã cải thiện thời gian sống của mọi người mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn (sống sót không tiến triển).

Điều tra viên chính của thử nghiệm FLAURA, Suresh Ramalingam, MD, thuộc Viện Ung thư Winship của Đại học Emory ở Atlanta, cho biết phát hiện rằng osimertinib cũng cải thiện thời gian sống của bệnh nhân nói chung.

Ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến có khối u có đột biến EGFR , Tiến sĩ Ramalingam cho biết, “osimertinib hiện là tiêu chuẩn chăm sóc cho liệu pháp đầu tay.”

Leora Horn, MD, giám đốc lâm sàng của Chương trình Ung thư Lồng ngực tại Trung tâm Ung thư Vanderbilt-Ingram ở Tennessee, đã đồng ý. Kết quả FLAURA “cho chúng tôi biết rằng [osimertinib] chắc chắn là loại thuốc bạn nên sử dụng đầu tiên” cho những bệnh nhân này, Tiến sĩ Horn nói.

Cải thiện các loại thuốc nhắm mục tiêu EGFR thế hệ trước

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là loại ung thư phổi phổ biến nhất. Pilar Garrido, MD, Ph.D., người chuyên điều trị ung thư phổi tại Đại học de Alcalá ở Tây Ban Nha, giải thích: Mặc dù các đột biến EGFR tương đối phổ biến ở NSCLC tiên tiến, nhưng tần suất của chúng thay đổi đáng kể theo sắc tộc và khu vực địa lý.

Ở người châu Âu và người da trắng, các đột biến xảy ra ở 10% đến 15% bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển. Nhưng chúng hiện diện ở gần 40% bệnh nhân ở một số nước châu Á, Tiến sĩ Garrido cho biết trong cuộc họp báo về kết quả FLAURA tại cuộc họp ESMO.

Gefitinib và erlotinib là hai liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị ung thư phổi. Ngay sau những phê duyệt đó, một loạt nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loại thuốc này chỉ có hiệu quả ở những bệnh nhân có khối u có các đột biến “kích hoạt” cụ thể trong gen EGFR —nghĩa là các đột biến có thể khiến gen này liên tục hoạt động, thúc đẩy sự phát triển của ung thư.

Osimertinib hoạt động chống lại các khối u có cùng đột biến kích hoạt EGFR (được gọi là xóa exon 19 và exon 21 L858R) được nhắm mục tiêu bởi các loại thuốc nhắm mục tiêu EGFR khác. Tuy nhiên, nó cũng được thiết kế để nhắm mục tiêu cụ thể đến các tế bào khối u có đột biến EGFR được gọi là T790M, đột biến này đã được chứng minh là gây ra tình trạng kháng các liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR thế hệ trước.

Tiến sĩ Horn giải thích, điều quan trọng là osimertinib dường như cũng hiệu quả hơn các chất ức chế EGFR khác trong ung thư phổi đã lan đến hệ thống thần kinh trung ương (CNS), chủ yếu là não. Cô ấy nói: “Đối với nhiều bệnh nhân, vị trí đầu tiên của sự tiến triển có thể là CNS.

Thử nghiệm đầu tiên cho thấy khả năng sống sót tổng thể tốt hơn

Sự chấp thuận của FDA năm 2018 đối với osimertinib không phải là lần đầu tiên. Ban đầu nó đã được phê duyệt vào năm 2015 để sử dụng cho một số người mắc NSCLC bị ung thư tái phát sau khi nhận được một trong các liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR khác. Thử nghiệm FLAURA đã được đưa ra để xác định xem osimertinib có hiệu quả hơn khi điều trị ban đầu so với các chất ức chế EGFR thế hệ trước hay không.

Hơn 550 bệnh nhân đã tham gia thử nghiệm, được tài trợ bởi AstraZeneca, nhà sản xuất osimertinib. Tất cả các bệnh nhân trong thử nghiệm đều mới được chẩn đoán NSCLC tiến triển với các đột biến kích hoạt EGFR và được chỉ định ngẫu nhiên để nhận osimertinib hoặc lựa chọn của bác sĩ về gefitinib hoặc erlotinib.

Trong số những người tham gia nhóm điều trị bằng osimertinib, thời gian sống sót trung bình là 38,6 tháng, so với 31,8 tháng ở nhóm erlotinib/gefitinib. Ba năm sau khi bắt đầu điều trị, 28% bệnh nhân được chỉ định dùng osimertinib vẫn đang dùng thuốc—nghĩa là bệnh ung thư của họ vẫn đáp ứng với thuốc—so với khoảng 9% bệnh nhân trong nhóm gefitinib/erlotinib.

Phản ánh mức độ hung hăng của NSCLC tiên tiến, 30% bệnh nhân trong thử nghiệm bị ung thư tiến triển đã không điều trị thêm bằng một liệu pháp khác, thường là do họ chết nhanh chóng sau khi ung thư tiến triển.

Tuy nhiên, đối với những người trong nhóm đối chứng có thể được điều trị bằng một phương pháp điều trị khác sau khi bệnh ung thư của họ tiến triển, gần một nửa đã nhận được osimertinib, thường được gọi là điều trị “chéo”.

Tiến sĩ Ramalingam lưu ý rằng tỷ lệ sống sót trung bình gần 32 tháng ở nhóm erlotinib/gefitinib “là một trong những tỷ lệ cao nhất được báo cáo” đối với những bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng một trong hai loại thuốc này, điều mà ông cho là do số lượng lớn những bệnh nhân này đã tiếp tục điều trị. osimertinib.

Với tỷ lệ chéo cao, điều đặc biệt đáng chú ý là osimertinib có thể tạo ra sự cải thiện về tỷ lệ sống sót chung, ông nói.

Tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng là tương tự nhau giữa hai nhóm điều trị. Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng osimertinib gặp các vấn đề về tim, bao gồm một vấn đề gọi là kéo dài khoảng QT có thể gây ra các vấn đề về nhịp tim. Viêm phổi, hoặc viêm phổi, một vấn đề đã thấy trong các thử nghiệm trước đó với osimertinib, chỉ xảy ra ở một số bệnh nhân.

Tổng cộng có 15% bệnh nhân trong nhóm osimertinib ngừng dùng thuốc do tác dụng phụ, so với 18% ở nhóm erlotinib/gefitinib.

Tiến sĩ Horn cho biết, trong chăm sóc hàng ngày, bệnh nhân dung nạp osimertinib khá tốt và ít có khả năng gặp các tác dụng phụ như phát ban da nghiêm trọng và tiêu chảy thường thấy với các loại thuốc nhắm mục tiêu EGFR khác.

Tầm quan trọng của thử nghiệm phân tử

Tiến sĩ Garrido cho biết khả năng sống sót được cải thiện khi sử dụng osimertinib, kết hợp với tính an toàn tương đối của nó, “là một tin tốt cho bệnh nhân”.

Tuy nhiên, bà nhấn mạnh rằng việc các bác sĩ lâm sàng sử dụng xét nghiệm phân tử để xác định bệnh nhân là ứng cử viên cho liệu pháp nhắm mục tiêu vẫn còn thiếu. Thử nghiệm như vậy đã bị cản trở một phần bởi cái thường được gọi là chủ nghĩa hư vô trị liệu, tức là niềm tin rằng thử nghiệm sẽ không mang lại bất kỳ lợi ích nào cho bệnh nhân.

Tiến sĩ Ramalingam cho biết, mặc dù chủ nghĩa hư vô này đã giảm bớt phần nào trong số các bác sĩ lâm sàng điều trị ung thư phổi, nhưng nó vẫn tồn tại. “Chỉ một nhóm nhỏ bệnh nhân được xét nghiệm.”

Tiến sĩ Horn cho biết trong trường hợp xét nghiệm được thực hiện nhưng kết quả bị chậm trễ, các bác sĩ lâm sàng thường sẽ bắt đầu đưa ra các phương pháp điều trị khác. Ngày càng nhiều, phương pháp điều trị đó là hóa trị liệu kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Mặc dù những loại thuốc trị liệu miễn dịch này có thể có hiệu quả ở những người bị ung thư phổi giai đoạn cuối, nhưng chúng hiếm khi có tác dụng với những khối u có đột biến EGFR . Cô ấy tiếp tục, các chất ức chế trạm kiểm soát cũng làm tăng đáng kể nguy cơ viêm phổi, vì vậy một khi chúng được sử dụng, cơ hội sử dụng osimertinib có thể bị mất.

“Vì vậy, nếu bạn cảm thấy mình phải bắt đầu trị liệu, hãy bắt đầu bằng hóa trị và bỏ qua liệu pháp miễn dịch cho đến khi bạn biết tình trạng phân tử của bệnh nhân,” cô nói.

Bà nhấn mạnh, một thông điệp quan trọng dành cho các bác sĩ lâm sàng đang điều trị bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối là họ cần yêu cầu các xét nghiệm phân tử, “và đợi kết quả cho đến khi bạn bắt đầu điều trị”.