Tế bào T (màu đỏ) tấn công tế bào ung thư (màu xanh). Những phát hiện từ một nghiên cứu mới cho thấy rằng các tế bào ung thư có đột biến gen IDH giải phóng một chất chuyển hóa có thể tước vũ khí của các tế bào T gần đó.
Không có gì bí mật rằng đột biến ở các gen cụ thể có thể khiến các tế bào bình thường trở thành ung thư và làm tăng khả năng hình thành khối u của chúng.
Một nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu tại Trường Y Harvard cho thấy rằng một trong những đột biến này, ở gen IDH1 , có thể gây ra nhiều thay đổi ung thư bên trong tế bào. Họ phát hiện ra rằng một phân tử có tên là D-2HG được giải phóng với số lượng lớn bởi các tế bào ung thư có đột biến IDH1 hoạt động như một loại trường lực bằng cách vô hiệu hóa các tế bào miễn dịch gần đó.
Khi các tế bào tạo ra năng lượng mà chúng cần để hoạt động, một quá trình gọi là trao đổi chất, chúng tạo ra các sản phẩm phân tử gọi là chất chuyển hóa. D-2HG là một chất chuyển hóa chỉ được tạo ra bởi các tế bào có đột biến gen IDH , bao gồm IDH1 và IDH2 . Các chất chuyển hóa như D-2HG được tìm thấy ở mức độ cao hơn trong các tế bào ung thư so với các tế bào bình thường—và được cho là gây ung thư theo một cách nào đó—thường được gọi là các chất chuyển hóa trên tế bào.
Được tiến hành phần lớn bằng cách sử dụng các tế bào trong đĩa thí nghiệm, nghiên cứu cho thấy sau khi được các tế bào ung thư giải phóng vào môi trường xung quanh, D-2HG khá bận rộn. Đầu tiên, nó dễ dàng được hấp thụ bởi các tế bào miễn dịch gọi là tế bào T. Và một khi vào bên trong, nó sẽ phá vỡ khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào T.
Kết quả từ nghiên cứu do NCI tài trợ đã được công bố vào ngày 29 tháng 9 trên tạp chí Science .
Marcia Haigis, tiến sĩ, giáo sư sinh học tế bào tại Harvard Medical, cho biết cần có nhiều nghiên cứu hơn để xác nhận mức độ ảnh hưởng của D-2HG ở những người có khối u có đột biến gen IDH . Trường học. Tiến sĩ Haigis tiếp tục: Nghiên cứu sâu hơn cũng có thể giúp xác định xem việc ngăn chặn hoạt động của D-2HG có thể là một cách mới để điều trị các bệnh ung thư này hay không.
Đối với nghiên cứu hiện tại này, cô ấy nói, kết quả tập trung vào một ý tưởng phổ quát hơn về chuyển hóa tế bào ung thư và hệ thống miễn dịch.
Cô ấy nói: “Chúng tôi biết rằng trong các khối u có hàng ngàn chất chuyển hóa. Rất có thể các chất chuyển hóa khác trong và xung quanh khối u “có thể tác động đến tế bào T… và ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát khối u của hệ thống miễn dịch”.
Các chất chuyển hóa trong môi trường vi mô khối u
Các gen IDH chịu trách nhiệm sản xuất các enzym quan trọng đối với khả năng sản xuất năng lượng của tế bào. Và mặc dù đột biến ở những gen này được tìm thấy ở chưa đầy 4% trường hợp ung thư, nhưng chúng rất phổ biến ở một số bệnh ung thư não, bao gồm một trong những dạng nguy hiểm nhất, u nguyên bào thần kinh đệm. Chúng cũng thường được nhìn thấy trong bệnh bạch cầu myeloid cấp tính ung thư máu.
D-2HG đã được coi là một chất chuyển hóa sinh học dựa trên các nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào ung thư có đột biến IDH tạo ra sự dư thừa của nó. Nhiều nghiên cứu trong số đó đã liên kết mức độ D-2HG cao với cái được gọi là thay đổi biểu sinh đối với DNA—nghĩa là những thay đổi làm thay đổi cách thức hoạt động của gen mà không sửa đổi trình tự cơ bản của chúng—theo cách giúp biến đổi tế bào bình thường thành tế bào ung thư.
Nhưng không phải tất cả các nhà nghiên cứu đều hài lòng rằng đây là tác dụng duy nhất của D-2HG.
Kristine Willis, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết: “Tôi chưa bao giờ đặc biệt hài lòng với điều đó với tư cách là mô hình duy nhất” của bệnh ung thư do IDH1 gây ra.
Tiến sĩ Willis giải thích, phần lớn là do nhiều nghiên cứu trong số đó đã không thiết lập một cách thuyết phục con đường chính xác mà D-2HG tạo ra những thay đổi liên quan đến ung thư trong hoạt động của gen.
Khi khởi động nghiên cứu của mình, Tiến sĩ Haigis và nhóm của cô ấy đã tìm cách xây dựng dựa trên những phát hiện từ nghiên cứu trước đó. Ví dụ, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng D-2HG tích lũy ở mức khá cao trong và xung quanh khối u, trong môi trường vi mô khối u.
Và các nghiên cứu khác đã gợi ý rằng các chất chuyển hóa “có thể đóng vai trò là chất ức chế các loại tế bào khác,” cô ấy nói. Trên thực tế, một nghiên cứu khác cho rằng D-2HG được giải phóng bởi các tế bào có đột biến IDH1 có thể cản trở khả năng tiêu diệt ung thư của tế bào T.
Vì vậy, nhóm muốn điều tra khả năng D-2HG có thể đang làm gì đó với các tế bào miễn dịch, đặc biệt là giúp các khối u có đột biến IDH tồn tại và phát triển.
D-2HG vô hiệu hóa các tế bào T
Được dẫn dắt bởi sinh viên tốt nghiệp Giulia Notarangelo, các nhà nghiên cứu tập trung vào việc truy tìm hoạt động của D-2HG khi nó đến vi môi trường khối u.
Đầu tiên, họ phát hiện ra rằng các tế bào T chịu trách nhiệm chính trong việc tiêu diệt các tế bào ung thư đã sẵn sàng tiếp nhận D-2HG. Khi ở trong phòng giam, D-2HG đã tàn phá.
Ví dụ, mức độ cao của D-2HG trong các tế bào T đã được chuẩn bị để tấn công các tế bào khối u dường như có tác dụng hai hướng: nó cản trở khả năng giải phóng các phân tử mà chúng sử dụng để tiêu diệt các tế bào bất thường và truyền tín hiệu cho các tế bào miễn dịch khác. để được hỗ trợ.
Nhưng D-2HG làm gì bên trong tế bào T để đảo lộn hành vi của chúng theo cách này?
Trong các tế bào ung thư, các enzym IDH1 và IDH2 bị đột biến (màu đỏ) gây ra việc sản xuất D-2HG “oncometabolite”.
Theo báo cáo của họ, câu trả lời là D-2HG dường như ngăn chặn một loại enzyme gọi là LDH, đóng vai trò then chốt trong quá trình chuyển hóa tế bào T. Họ kết luận rằng sự gián đoạn đó bắt đầu một chuỗi các sự kiện vô hiệu hóa các tế bào T.
Trên thực tế, tác động của việc xử lý tế bào T bằng một loại thuốc thử nghiệm ngăn chặn LDH gần giống với tác động của việc cho tế bào tiếp xúc với một lượng lớn D-2HG.
Các nghiên cứu trên chuột dường như xác nhận tác động của D-2HG đối với tế bào T. Chẳng hạn, ở những con chuột có khối u có đột biến IDH1 , các nhà nghiên cứu đã tìm thấy mức độ cao của D-2HG xung quanh các khối u. Hơn nữa, các tế bào T ở trong môi trường vi mô có nhiều thay đổi sinh học mà chúng đã thấy trong các nghiên cứu về tế bào trong đĩa thí nghiệm.
Cuối cùng, một phân tích các mẫu khối u từ những người mắc u nguyên bào thần kinh đệm có đột biến IDH1 đã cung cấp thêm một số chứng thực. Ví dụ, ở những vùng mẫu có mức D-2HG cao, có ít tế bào T hơn. Nhưng không có dấu hiệu của D-2HG trong các mẫu từ mô khỏe mạnh gần đó.
Và các tế bào T được tìm thấy trong các mẫu khối u này cũng có dấu hiệu suy giảm khả năng giải phóng các phân tử tiêu diệt tế bào và truyền tín hiệu cho các tế bào miễn dịch khác.
Tái lập chuyển hóa tế bào T
Trong một bài xã luận đăng trên tạp chí Science đi kèm với nghiên cứu, James Nathan, Ph.D., thuộc Trường Y khoa Lâm sàng thuộc Đại học Cambridge, đã viết rằng những phát hiện của nó cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng D-2HG có thể “tái lập trình” quá trình trao đổi chất của tế bào T.
Nhưng làm thế nào nó làm như vậy có thể không đơn giản, Tiến sĩ Nathan tiếp tục. Ông giải thích rằng các yếu tố khác nhau có thể ảnh hưởng đến tác động của việc nối lại đó, hoặc thậm chí liệu nó có xảy ra hay không. Những yếu tố đó có thể bao gồm sự sẵn có của oxy và các chất dinh dưỡng khác trong và xung quanh các khối u, có thể quyết định các quá trình mà tế bào sử dụng để thu năng lượng.
Lựa chọn điều trị mới cho một số người mắc AML
Kết hợp ivosidenib với hóa trị liệu có hiệu quả đối với AML có đột biến gen IDH1.
Tiến sĩ Willis cho biết những phát hiện của nghiên cứu cũng không “loại trừ” rằng D-2HG cũng thúc đẩy hoạt động liên quan đến ung thư trong tế bào do những thay đổi biểu sinh. Nhưng nhìn chung, chúng “cung cấp một cách mới, và tôi nghĩ tốt hơn, để hiểu tác động của các đột biến IDH ” trong các khối u.
Cô ấy tiếp tục cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định xem những phát hiện này có mở ra khả năng điều trị mới cho những người mắc bệnh ung thư có đột biến IDH hay không.
Tiến sĩ Haigis cho biết cô ấy hy vọng rằng nghiên cứu khác sẽ dựa trên công việc của nhóm cô ấy và xem liệu các liệu pháp ngăn chặn D-2HG có thể “là một con đường mới để kích hoạt hoặc kích hoạt lại… các tế bào miễn dịch trong môi trường vi mô khối u hay không.”
