U ác tính, dạng ung thư da nguy hiểm nhất, có thể được điều trị hiệu quả thông qua phẫu thuật khi được phát hiện sớm. Nhưng một khi nó đã lan từ vị trí ban đầu của khối u đến các cơ quan khác trong cơ thể, nó có thể gây tử vong cao.

Một nghiên cứu mới do NCI hỗ trợ có thể cung cấp những hiểu biết quan trọng về lý do tại sao một số khối u ác tính có nhiều khả năng lây lan hoặc di căn hơn những khối u khác. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào khối u ác tính có nhiều khả năng di căn hơn nếu chúng tạo ra một loại protein vận chuyển có tên là MCT1 ở mức độ cao.

Loại protein này tăng cường khả năng hấp thụ một chất dinh dưỡng ngoại bào gọi là lactate của tế bào, làm tăng khả năng kiểm soát stress oxy hóa của tế bào. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự trao đổi chất thay đổi này giúp các tế bào khối u ác tính tồn tại khi chúng lan rộng khắp cơ thể để tạo thành các khối u thứ cấp ở các cơ quan khác.

Điều trị những con chuột mang khối u ác tính có nguồn gốc từ bệnh nhân bằng một loại thuốc thử nghiệm ngăn chặn hoạt động của MCT1 làm giảm gánh nặng khối u di căn — đó là số lượng và kích thước của khối u di căn hình thành, nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu, Sean Morrison, Ph.D., Giám đốc Viện Nghiên cứu Trung tâm Y tế Trẻ em tại UT Southwestern và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo vào ngày 18 tháng 12 năm 2019 trên tạp chí Nature .

Konstantin Salnikow, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, cho biết kết quả của nghiên cứu kết nối một số quan sát trước đó. Tiến sĩ Salnikow nói: “Chúng tôi biết các phần của bức tranh, nhưng họ đã ghép tất cả lại với nhau.

Sống sót trong môi trường căng thẳng

Di căn là một quá trình không hiệu quả, với phần lớn các tế bào ung thư đang lưu hành sẽ chết trước khi chúng tiếp cận hoặc bắt đầu phát triển ở một vị trí xa.

Trong một nghiên cứu trước đây, phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Morrison đã phát hiện ra rằng, trong trường hợp khối u ác tính, ít nhất một cơ chế giải thích cho sự kém hiệu quả đó là mức độ căng thẳng oxy hóa cao mà các tế bào gặp phải khi lưu thông trong máu. Stress oxy hóa có thể gây ra tác dụng độc hại bằng cách làm hỏng protein và DNA trong tế bào và phá vỡ tín hiệu tế bào bình thường.

Tiến sĩ Morrison giải thích: “Trước đây, chúng tôi cũng đã chỉ ra rằng có sự khác biệt nội tại giữa các khối u ác tính về khả năng di căn. “Một trong những câu hỏi chính là, sự khác biệt giữa các chất di căn hiệu quả và không hiệu quả là gì?”

Trong một nghiên cứu trước đó, Ralph DeBerardinis, MD, Ph.D., đồng tác giả của nghiên cứu trên tạp chí Nature và các đồng nghiệp của ông tại UT Southwestern đã chỉ ra rằng các khối u ung thư phổi xâm lấn tiêu thụ lượng lactate cao hơn so với ung thư phổi ít xâm lấn hơn.

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi các tế bào tiêu thụ lactate để tạo ra năng lượng, nó cho phép chúng tái chế và duy trì mức glutathione chống oxy hóa cao hơn. Ngược lại, những chất chống oxy hóa này làm tăng khả năng tự bảo vệ của tế bào khỏi stress oxy hóa.

Dựa trên những phát hiện này, hai phòng thí nghiệm đã hợp tác để điều tra xem liệu các khối u ác tính xâm lấn có sử dụng lượng lactate tiêu thụ để tồn tại trước áp lực mà các tế bào gặp phải trong quá trình di căn hay không.

Để tiến hành nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã tạo ra mô hình chuột bằng cách cấy tế bào khối u ác tính từ bệnh nhân ung thư vào chuột. Các khối u của bệnh nhân được đặc trưng là di căn hiệu quả hoặc không hiệu quả.

Các tế bào có nguồn gốc từ các chất di căn hiệu quả cũng lây lan hiệu quả ở chuột và tiêu thụ nhiều lactate hơn so với các tế bào khối u ác tính từ các chất di căn không hiệu quả. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng những tế bào di căn hiệu quả này có hàm lượng MCT1 cao hơn, một loại protein vận chuyển đưa lactate từ máu vào tế bào.

Dựa trên phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã phân tích dữ liệu phân tử, di truyền và kết quả từ hàng trăm bệnh nhân bị u ác tính có khối u được đưa vào Bản đồ bộ gen ung thư. Họ phát hiện ra rằng những bệnh nhân bị khối u ác tính có khối u có hàm lượng MCT1 cao có khả năng sống sót kém hơn đáng kể so với những bệnh nhân có khối u ác tính có hàm lượng protein thấp.

MCT1 như một mục tiêu thuốc

Một loại thuốc thử nghiệm của AstraZeneca, được gọi là AZD3965, ngăn chặn hoạt động của MCT1 và đã được thử nghiệm lâm sàng như một phương pháp điều trị ung thư. Nhóm nghiên cứu đã quyết định thử nghiệm tác dụng của thuốc đối với các tế bào khối u ác tính.

Chất ức chế MCT1 không làm giảm sự di chuyển của các tế bào khối u ác tính phát triển trong quá trình nuôi cấy tế bào, tức là các tế bào phát triển bên ngoài động vật trong đĩa. Tuy nhiên, điều trị những con chuột mang khối u ác tính bằng thuốc đã làm giảm đáng kể gánh nặng khối u di căn cuối cùng của chúng.

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi chương trình Mô hình ung thư có nguồn gốc từ bệnh nhân của NCI, chương trình thúc đẩy sự phát triển của các mô hình động vật phản ánh chính xác hơn cách các tế bào khối u hoạt động ở người. Nghiên cứu này đã chứng minh chính xác lý do tại sao những mô hình này lại quan trọng, Tiến sĩ Salnikow giải thích.

Ông nói: “Kết quả trên chuột “khác biệt đáng kể so với những gì họ quan sát được trong quá trình nuôi cấy tế bào vì nuôi cấy tế bào thực sự là một hệ thống rất nhân tạo”.

Mặc dù chất ức chế MCT1 làm giảm số lượng khối u di căn mới phát triển ở chuột, nhưng nó không ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u nguyên phát. Các nhà nghiên cứu viết, điều này cho thấy rằng các khối u ác tính trở nên đặc biệt phụ thuộc vào chất vận chuyển lactate MCT1 khi lan truyền qua máu.

Chất chống oxy hóa: Đồng lõa di căn?

Khi những con chuột được điều trị bằng chất ức chế MCT1, các nhà nghiên cứu nhận thấy, các tế bào khối u không tiêu thụ nhiều lactate, dẫn đến mức độ chất chống oxy hóa trong tế bào bị cạn kiệt.

Nhóm nghiên cứu muốn xem liệu việc cung cấp cho các tế bào khối u một nguồn chất chống oxy hóa thay thế có thể khôi phục khả năng lây lan và hình thành các khối u khác hay không.

Thật vậy, khi những con chuột được điều trị bằng chất chống oxy hóa ngoài thuốc, hiệu quả điều trị giảm đi và gánh nặng khối u di căn của chúng tăng lên.

Tiến sĩ Morrison cho biết kết quả có thể giải thích tại sao một số nghiên cứu cho rằng chất bổ sung chất chống oxy hóa có thể thúc đẩy sự tiến triển của bệnh ung thư. “Ở một số giai đoạn quan trọng nhất định trong quá trình phát triển và tiến triển của bệnh ung thư, các tế bào ung thư sắp chết vì căng thẳng và vì vậy các tế bào ung thư được hưởng lợi nhiều hơn từ các chất chống oxy hóa so với các tế bào bình thường.”

Tiến sĩ Salnikow giải thích, chiến lược điều trị sẽ là ngăn chặn các tế bào ung thư đang trên bờ vực chết hấp thụ và sử dụng chất chống oxy hóa — để “đẩy chúng ra khỏi vách đá”.

Khi nào nên nhắm mục tiêu MCT1?

Tiến sĩ Morrison giải thích: Dữ liệu cho thấy rằng các tế bào khối u ác tính nhạy cảm với chất ức chế MCT1 sẽ là những tế bào đang trong quá trình di căn.

Do đó, các nhà nghiên cứu dự đoán rằng chất ức chế MCT1 sẽ có hiệu quả điều trị lớn nhất như một liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật cho những bệnh nhân bị u ác tính giai đoạn III có nguy cơ cao. Đây là những bệnh nhân ung thư bắt đầu di căn nhưng khối u thứ cấp chưa hình thành.

Các nhà nghiên cứu hiện đang tập trung vào di căn trong hệ thống bạch huyết. Tiến sĩ Morrison cho biết: “Mặc dù nghiên cứu của họ tập trung vào các tế bào khối u ác tính lan truyền qua các mạch máu, nhưng “giai đoạn đầu của quá trình di căn thường xảy ra thông qua [hệ thống bạch huyết]”. “Chúng tôi hy vọng những nghiên cứu này sẽ cung cấp những hiểu biết mới về cách ngăn chặn giai đoạn đầu của quá trình di căn.”