Malcolm A. Smith, MD, Ph.D., Phó Giám đốc Chi nhánh, Khoa Nhi, Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư NCI

Những thách thức đối với các nhà nghiên cứu ung thư ở trẻ em trong tương lai là vượt quá tỷ lệ sống sót 90 phần trăm đối với các bệnh như bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) và tìm ra phương pháp chữa trị cho những bệnh ung thư mà chúng ta vẫn chưa có phương pháp điều trị hiệu quả. Hơn nữa, những mục tiêu này phải được hoàn thành theo cách cho phép trẻ em bị ung thư sống sót mà không bị các tác dụng phụ lâu dài, bao gồm cả ung thư thứ hai liên quan đến điều trị.

Hai chiến lược tổng thể để đáp ứng những thách thức này là y học chính xác và liệu pháp miễn dịch.

Y học chính xác được sử dụng ở đây để mô tả các phương pháp điều trị dựa trên những thay đổi về gen gây ra ung thư. Ví dụ: tác nhân nhắm mục tiêu imatinib (Gleevec) được sử dụng cùng với hóa trị liệu như một phần của liệu pháp tiêu chuẩn cho trẻ em có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph + ) ALL dựa trên hoạt động của nó chống lại gen tổng hợp BCR-ABL1 gây ra Ph + ALL.

Các thử nghiệm lâm sàng theo nguyên tắc y học chính xác đang được tiến hành đối với một số bệnh ung thư ở trẻ em, bao gồm:

  • Một tỷ lệ cao các u thần kinh đệm mức độ thấp ở trẻ em có những thay đổi về bộ gen dẫn đến kích hoạt con đường MAP kinase. Một chất ức chế con đường này (selumetinib) đang được đánh giá ở giai đoạn II cho trẻ em bị u thần kinh đệm mức độ thấp.
  • Hầu hết trẻ em bị ung thư hạch tế bào lớn dị sản (ALCL) đều có những thay đổi về gen ở gen ALK . Một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra là kết hợp thuốc ức chế ALK crizotinib (Xalkori) với hóa trị liệu tiêu chuẩn cho trẻ em mắc ALCL.
  • Khoảng 10 phần trăm trẻ em mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính có những thay đổi về gen ở gen FLT3 . Một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra là bổ sung một loại thuốc ức chế FLT3, sorafenib (Nexavar), vào hóa trị liệu tiêu chuẩn cho những trẻ này.
  • NCI cũng đang lên kế hoạch cho một thử nghiệm lâm sàng có tên là MATCH dành cho trẻ em có khối u rắn tái phát sau khi điều trị trước đó. Các mẫu từ khối u của bệnh nhân sẽ được giải trình tự cho các đột biến gen cụ thể và nếu xuất hiện đột biến phù hợp với hồ sơ hoạt động của một trong các tác nhân được nhắm mục tiêu có sẵn thông qua thử nghiệm MATCH, thì bệnh nhân sẽ nhận được tác nhân này.

Một số bệnh bạch cầu và sarcoma ở trẻ em là kết quả của sự hợp nhất gen tạo ra các protein gây ung thư mà các chất chống ung thư hiện tại không thể nhắm mục tiêu. Những bệnh bạch cầu này (ví dụ: bệnh bạch cầu kết hợp gen MLL) và sarcoma (ví dụ: sarcoma Ewing, sarcoma hoạt dịch và sarcoma cơ vân phế nang) cho thấy rất ít thay đổi về gen khác. Nếu khái niệm y học chính xác có tác động lớn đối với trẻ em mắc các bệnh ung thư này, thì các nhà nghiên cứu sẽ cần khám phá ra các cách nhắm mục tiêu vào các sản phẩm gen tổng hợp.

Liệu pháp miễn dịch đã trải qua một thời kỳ phục hưng đáng chú ý trong thập kỷ qua, với một số chiến lược cho thấy hiệu quả lâm sàng đáng kể. Các phương pháp trị liệu miễn dịch chính là những phương pháp tập trung vào kháng thể và những phương pháp tập trung vào tế bào T, và cả hai đều đang được theo đuổi cho trẻ em bị ung thư.

  • Một cách tiếp cận kháng thể được minh họa bằng sự chấp thuận gần đây của FDA dành cho trẻ em mắc bệnh u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao của một kháng thể đơn dòng nhắm vào phân tử GD2 được biểu hiện cao trên bề mặt của các tế bào u nguyên bào thần kinh.
  • Liên hợp kháng thể-thuốc là các kháng thể có gắn các tác nhân hóa trị có độc tính cao. Thuốc liên hợp kháng thể-thuốc brentuximab vedotin (Adcetris) nhắm vào một loại protein có ở bề mặt tế bào trên u lympho Hodgkin và ALCL, và nó tạo ra tỷ lệ đáp ứng cao cho từng loại. Các thử nghiệm lâm sàng về brentuximab vedotin đang được tiến hành đối với trẻ em mắc bệnh ung thư hạch Hodgkin và ALCL mới được chẩn đoán.
  • Các kháng thể hấp dẫn tế bào T đặc hiệu kép (BiTE) có một đầu liên kết với tế bào ung thư và đầu kia liên kết với tế bào T. Đưa tế bào T đến gần tế bào ung thư cho phép tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư. Blinatumomab (Blincyto) là một kháng thể BiTE nhắm mục tiêu TẤT CẢ các tế bào và một thử nghiệm lâm sàng dành cho trẻ em đang đánh giá blinatumomab ở trẻ em bị TẤT CẢ ở lần tái phát đầu tiên.
  • Các tế bào T của thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) được thiết kế để nhắm mục tiêu các tế bào T gây độc tế bào đến các tế bào ung thư. Các tế bào CAR T nhắm mục tiêu kháng nguyên CD19 có trên TẤT CẢ các tế bào đã cho thấy mức độ hoạt động cao đối với trẻ em và người lớn bị TẤT CẢ tái phát. Một lĩnh vực nghiên cứu ưu tiên cao đang phát triển các tế bào CAR T hiệu quả cho các khối u rắn ở trẻ em.
  • Chất ức chế điểm kiểm tra là các kháng thể ngăn chặn một cơ chế (nghĩa là “điểm kiểm soát”) mà các khối u sử dụng để trốn tránh hệ thống miễn dịch. Các kháng thể ức chế điểm kiểm tra nhắm mục tiêu CTLA-4 và PD-1 trên tế bào T (hoặc PD-L1 trên tế bào khối u) đã cho thấy hoạt động chống lại một loạt bệnh ung thư ở người trưởng thành, bao gồm ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tế bào thận và khối u ác tính. Những kháng thể này đang được thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em để tìm hiểu xem bệnh ung thư ở trẻ em có đáp ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát hay không.

Các phương pháp điều trị mới được mô tả ở trên hy vọng sẽ cải thiện khả năng sống sót đối với một số loại ung thư ở trẻ em. Khi đưa các tác nhân này vào chế độ điều trị cho trẻ em bị ung thư, điều cần thiết là phải theo dõi tác dụng lâu dài của chúng, vì các nhóm tác nhân nhắm mục tiêu mới gần như chắc chắn sẽ có độc tính ngắn hạn và dài hạn.

Điều đó nói rằng, các thành phần của liệu pháp tiêu chuẩn hiện tại dẫn đến tác dụng phụ lâu dài (ví dụ: ung thư thứ hai, thiếu hụt nhận thức thần kinh, độc tính trên tim, suy giảm khả năng sinh sản, mất thính giác, v.v.) đã được biết rõ. Một mục tiêu quan trọng trong việc đưa các nhóm tác nhân mới được mô tả ở trên vào chế độ điều trị cho trẻ em là giảm các thành phần có hại của các phương pháp điều trị hiện tại đồng thời duy trì hoặc cải thiện tỷ lệ sống sót. Bằng cách này, có thể đạt được mục tiêu chữa khỏi bệnh với chất lượng sống sót cao.

Điểm cuối cùng là tiến bộ trong tương lai hơn bao giờ hết phụ thuộc vào sự hợp tác giữa một số lượng lớn các trung tâm ung thư trẻ em. Các thử nghiệm lâm sàng cho các phương pháp điều trị mới hiện đang bị hạn chế đối với các quần thể nhỏ hơn và nhỏ hơn được xác định về mặt di truyền. Một chương trình nghiên cứu lâm sàng quốc gia mạnh mẽ để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng này là điều cần thiết để xác định nhanh chóng và hiệu quả liệu các phương pháp điều trị mới đầy triển vọng có thực sự hiệu quả hay không.

Malcom A. Smith, MD, Ph.D.
Phó Trưởng Chi nhánh, Khoa Nhi
Chương trình đánh giá trị liệu ung thư NCI

Đây là bài đầu tiên trong loạt bài viết của các nhà lãnh đạo nghiên cứu ung thư NCI, lấy cảm hứng từ các chủ đề trong bộ phim tài liệu, Cancer: The Emperor of All Maladies , phát sóng tuần này trên PBS trên toàn quốc.