Khoảng 90% khối u có các tế bào ung thư thừa hoặc thiếu nhiễm sắc thể—một hiện tượng được gọi là dị bội. Bất chấp tần suất này, các nhà khoa học đã phải vật lộn để hiểu liệu thể dị bội có hại hay hữu ích cho các tế bào ung thư. Nhưng một nghiên cứu mới do NCI tài trợ đã chỉ ra rằng việc tăng hoặc giảm nhiễm sắc thể thực sự có thể mang lại lợi ích cho các tế bào ung thư, đặc biệt là khi chúng tiếp xúc với các phương pháp điều trị ung thư.

Devon Lukow, một sinh viên tốt nghiệp tại Phòng thí nghiệm Cold Spring Harbor ở New York và là nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu cho biết: “Không có lời giải thích hợp lý nào về lý do tại sao các tế bào ung thư lại có tần suất dị bội cao như vậy. Ông nói thêm, có một số giả thuyết, bao gồm cả việc thể dị bội có thể giúp các khối u thích nghi tốt hơn với các điều kiện căng thẳng.

Nghiên cứu mới, được công bố vào ngày 4 tháng 8 trên tạp chí Developmental Cell , đã tìm thấy bằng chứng ủng hộ ý kiến đó. Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, thể dị bội đã giúp các tế bào ung thư ở người sống sót sau khi điều trị bằng các loại thuốc ung thư như hóa trị và liệu pháp nhắm mục tiêu. Hơn nữa, các tế bào phát triển mạnh có xu hướng có các nhiễm sắc thể thừa hoặc thiếu giống nhau.

Một nhóm nghiên cứu riêng biệt ở châu Âu đã tìm thấy kết quả tương tự khi họ kiểm tra các tế bào ung thư ở người bị lệch bội. Nghiên cứu của họ cũng được công bố vào ngày 4 tháng 8 trên tạp chí Developmental Cell .

“Điều này có thể trở thành một cơ chế kháng thuốc phổ biến và có thể giúp chúng tôi xác định các cách để chống lại sự kháng thuốc đó,” Keren Witkin, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.

Khi ung thư kháng lại điều trị

Hầu hết các tế bào trong cơ thể chúng ta có 46 nhiễm sắc thể. Khi một tế bào chuẩn bị phân chia, nó sẽ tạo ra một bản sao của mỗi nhiễm sắc thể. Các nhiễm sắc thể sau đó được ghép nối và phân chia đều giữa hai tế bào thu được.

Nhưng đôi khi khi các tế bào—đặc biệt là tế bào ung thư—phân chia, các cặp nhiễm sắc thể phân tách không đều, để lại một tế bào có nhiều nhiễm sắc thể hơn tế bào kia. Kết quả là thể dị bội thường tàn phá các tế bào, gây ra nhiều vấn đề về trao đổi chất, sản xuất protein và tăng trưởng. Vậy tại sao nó rất phổ biến trong các khối u?

Lukow và các đồng nghiệp của ông lập luận rằng các tế bào ung thư có thể sử dụng thể dị bội để phá vỡ các phương pháp điều trị như hóa trị. Mặc dù các phương pháp điều trị ung thư có thể hiệu quả, nhưng hầu hết cuối cùng đều ngừng hoạt động vì các tế bào ung thư tìm cách chống lại tác dụng của phương pháp điều trị. Các tế bào ung thư sử dụng nhiều chiến thuật khác nhau để trốn tránh các phương pháp điều trị chống ung thư và các nhà khoa học vẫn đang tìm hiểu xem ung thư có thể lén lút như thế nào trong vấn đề đó.

Để kiểm tra ý tưởng của họ trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đã cho các tế bào ung thư của con người tiếp xúc với một chất hóa học gây ra thể dị bội bằng cách phá vỡ sự phân tách nhiễm sắc thể trong quá trình phân chia tế bào. Để so sánh, nhóm nghiên cứu đã để một số tế bào không được xử lý để số lượng nhiễm sắc thể của chúng không thay đổi.

Trong trường hợp không có bất kỳ phương pháp điều trị ung thư nào, các tế bào khối u ác tính được điều trị để trở nên lệch bội hơn sẽ phát triển chậm hơn so với những tế bào không được điều trị. Nhưng sau vài ngày tiếp xúc với vemurafenib (Zelboraf), một liệu pháp nhắm mục tiêu được sử dụng để điều trị khối u ác tính, các tế bào có nhiều dị bội hơn đã sống sót và phát triển nhanh hơn.

Các tế bào khối u ác tính bị lệch bội cũng sống sót sau khi điều trị bằng thuốc hóa trị paclitaxel. Và các tế bào ung thư đại trực tràng lệch bội có thể chịu được cả điều trị bằng vemurafenib và paclitaxel.

Tương tự như vậy, nhóm nghiên cứu châu Âu đã báo cáo rằng một số loại tế bào ung thư khác nhau ở người bị lệch bội có lợi thế sống sót so với các tế bào không có nó khi tiếp xúc với các liệu pháp nhắm mục tiêu hoặc hóa trị liệu.

Tiến sĩ Witkin giải thích, những thay đổi DNA nhỏ được gọi là đột biến thường là thủ phạm gây ra tình trạng kháng thuốc. Nhưng khi cả hai nhóm nghiên cứu phân tích DNA của các tế bào ung thư kháng thuốc khác nhau, họ không thể tìm thấy bất kỳ đột biến nào gây ra tình trạng kháng thuốc.

Tiến sĩ Witkin cho biết: “Đây là một cách mới để suy nghĩ về cách kháng thuốc xảy ra – không chỉ bằng cách biến đổi gen mà còn bằng cách thay đổi số lượng bản sao của gen”.

Để xem liệu thể dị bội có liên quan đến tình trạng kháng trị liệu ở những người mắc bệnh ung thư hay không, Lukow và các đồng nghiệp của ông đã chuyển sang Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA), một tập hợp dữ liệu di truyền và lâm sàng từ hơn 20.000 người mắc bệnh ung thư.

Phù hợp với các kết quả nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng những người có tế bào ung thư có nhiều biến đổi nhiễm sắc thể hơn không sống lâu bằng những người có tế bào ung thư có ít biến đổi nhiễm sắc thể hơn. Ngoài ra, những người có nhiều thay đổi nhiễm sắc thể trong các tế bào ung thư của họ có nhiều khả năng bị ung thư trở lại sau khi điều trị.

Một mô hình dị bội xuất hiện

Tiếp theo, Lukow và các đồng nghiệp của ông đã xem xét kỹ hơn mô hình nhiễm sắc thể thừa và thiếu trong các tế bào ung thư đã trở nên kháng thuốc điều trị.

Trước khi điều trị bằng vemurafenib, các tế bào khối u ác tính lệch bội có một loại nhiễm sắc thể thừa hoặc thiếu ngẫu nhiên. Nhưng sau 3 tuần điều trị, gần như tất cả các tế bào đều có cùng một kiểu dị bội, cụ thể là các bản sao bổ sung của nhiễm sắc thể 11 và 18. Các nhà nghiên cứu đã thấy cùng một kiểu – các bản sao bổ sung của nhiễm sắc thể 11 và 18 – mỗi lần họ lặp lại thí nghiệm.

Các tế bào khối u ác tính phát triển khả năng kháng paclitaxel cũng có kiểu lệch bội nhất quán, nhưng chúng có xu hướng mất nhiễm sắc thể 16, 19 và 20. Và các tế bào ung thư đại trực tràng kháng vemurafenib thường có thêm một bản sao nhiễm sắc thể 7.

Lukow cho biết: “Những phát hiện này “gợi ý rằng các thể dị bội có thể gây ra tình trạng kháng thuốc phụ thuộc rất nhiều vào bối cảnh”, nghĩa là nó phụ thuộc vào loại ung thư và phương pháp điều trị bằng thuốc mà các tế bào tiếp xúc.

Các nhà nghiên cứu châu Âu cũng nhận thấy các mô hình dị bội nhất quán trong các tế bào ung thư đã trở nên kháng thuốc. Chẳng hạn, họ phát hiện ra rằng các tế bào ung thư phổi đã trở nên kháng thuốc hóa trị topotecan có xu hướng mất nhiễm sắc thể 5 và 18 và nhận thêm một bản sao nhiễm sắc thể 22.

Lukow giải thích rằng những gì đang xảy ra là một kiểu sống sót của kẻ mạnh nhất. Trong quá trình điều trị bằng thuốc, các tế bào có thay đổi nhiễm sắc thể tạo ra sức đề kháng tiếp tục tồn tại và phát triển. Mặt khác, các tế bào ung thư với những thay đổi nhiễm sắc thể khác không tạo ra sức đề kháng cuối cùng sẽ chết.

Bản sao bổ sung của gen kháng thuốc

Lukow cho biết phát hiện rằng một số nhiễm sắc thể nhất định tăng hoặc giảm một cách nhất quán cho thấy rằng “có thể có điều gì đó trên các nhiễm sắc thể đó đang thúc đẩy sự kháng thuốc”.

Tiến sĩ Witkin đồng ý và nói rằng, “không phải tất cả nhiễm sắc thể 11, mà có thể là do một gen trong đó chịu trách nhiệm hoặc sự kết hợp của hai [gen].” Nhưng có thể có hàng nghìn gen trong một nhiễm sắc thể, vì vậy có thể khó thu hẹp phạm vi.

Các nhà nghiên cứu châu Âu cho rằng họ có thể đã mò kim đáy bể. Họ đã miệt mài tìm kiếm thông qua các bản sao bổ sung của nhiễm sắc thể 6 để tìm các gen có thể tạo ra khả năng kháng topotecan trong các tế bào ung thư phổi.

Trong số hàng nghìn gen mà họ đã xem xét, MAPK13 và MAPK14 nổi bật vì chúng cùng nhau tạo ra một loại protein gọi là p38. Và p38 được biết là làm tăng mức độ BCRP, một máy bơm protein trục xuất một số loại thuốc độc hại — bao gồm cả topotecan — ra khỏi tế bào.

Thật vậy, các nhà nghiên cứu đã thấy rằng các tế bào ung thư phổi kháng topotecan có mức BCRP cao hơn so với các tế bào ung thư phổi không kháng thuốc.

Nadeem Shaikh và Sarah McClelland viết trong một bài bình luận kèm theo: “Nhìn chung, cả hai nghiên cứu đã bổ sung thêm bằng chứng cho lý thuyết đã tồn tại từ lâu nhưng hiếm khi được thử nghiệm rằng mức độ dị bội tăng lên thực sự mang lại lợi thế, trong nhiều dòng tế bào, chống lại nhiều loại thuốc điều trị ung thư. Tế bào phát triển

Kết quả nghiên cứu, TS. Shaikh và McClelland nói thêm, nhấn mạnh “nhu cầu quan trọng là phải thực sự hiểu cách thức hoạt động của [sự mất ổn định nhiễm sắc thể] trong các khối u.”