Năm 1863, một nhà nghiên cứu bệnh học người Đức đã quan sát tế bào bạch cầu trong các mô ung thư. Các tế bào bạch cầu là một phần của phản ứng viêm của cơ thể, được kích hoạt để chống lại những kẻ xâm lược, chẳng hạn như mầm bệnh và chữa lành các mô bị tổn thương.

Dựa trên quan sát của mình, nhà nghiên cứu bệnh học Rudolf Virchow đã đề xuất một ý tưởng mới về nguồn gốc của bệnh ung thư. Ông gợi ý, một số khối u có thể bắt đầu ở những vị trí bị viêm mãn tính – tức là những nơi mà tình trạng viêm vẫn tồn tại sau khi không còn cần thiết nữa.

Ý tưởng cơ bản của ông đã đứng trước thử thách của thời gian. Viêm mãn tính ở một số bộ phận của cơ thể, chẳng hạn như cổ tử cung hoặc ruột kết, có thể làm tăng nguy cơ ung thư ở những cơ quan đó.

Nhưng quan sát của Virchow chỉ đánh dấu sự khởi đầu của một câu chuyện về bệnh ung thư và chứng viêm vẫn đang được viết.

Ngày nay, viêm được coi là một dấu hiệu của bệnh ung thư. Các nhà nghiên cứu đang khám phá vai trò tiềm ẩn của tình trạng viêm trong nhiều khía cạnh của bệnh ung thư, bao gồm cả sự lây lan của bệnh trong cơ thể và khả năng kháng thuốc của khối u.

Trong những năm tới, các nhà nghiên cứu hy vọng sẽ tìm hiểu thêm về việc liệu bệnh nhân ung thư có thể được hưởng lợi từ các phương pháp điều trị nhắm vào tình trạng viêm xung quanh khối u hay không. Một số nghiên cứu ban đầu đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn.

Michael Karin, Ph.D., thuộc Đại học California, San Diego, người nghiên cứu cơ chế gây viêm, cho biết: “Các mối liên hệ đa dạng và phong phú giữa ung thư và chứng viêm đều mang đến cơ hội phát triển các liệu pháp điều trị.

Mặc dù phần lớn nghiên cứu về các liệu pháp tiềm năng đang ở giai đoạn đầu, nhưng Tiến sĩ Karin dự đoán rằng “các chiến lược ức chế chứng viêm liên quan đến ung thư một ngày nào đó sẽ trở thành trụ cột của liệu pháp điều trị ung thư hiện đại”.

Mối quan hệ phức tạp giữa ung thư và viêm nhiễm

Một quá trình viêm bắt đầu khi các mô bị tổn thương giải phóng một số hóa chất, bao gồm cả histamin và prostaglandin. Đáp lại, các tế bào bạch cầu di chuyển đến các mô bị tổn thương và tạo ra các chất khiến tế bào phân chia và phát triển để xây dựng lại mô. Quá trình viêm kết thúc khi vết thương đã lành.

Tuy nhiên, khi tình trạng viêm xảy ra không đúng thời điểm hoặc trở thành mãn tính, các vấn đề có thể phát sinh. Nhiều nhà nghiên cứu mô tả viêm là con dao hai lưỡi.

Stephen Hewitt, MD, Ph.D., thuộc Phòng thí nghiệm Bệnh học Thực nghiệm tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết: “Một mặt, hệ thống miễn dịch luôn cảnh giác, theo dõi cơ thể để tìm những kẻ xâm lược ngoại lai, chẳng hạn như mầm bệnh. “Nhưng mặt khác, tình trạng viêm không được kiểm soát hiệu quả có khả năng góp phần vào sự phát triển và tăng trưởng của bệnh ung thư.”

Trong một số trường hợp, các tế bào khối u có thể lợi dụng môi trường viêm nhiễm để thực sự loại trừ các tế bào miễn dịch chống lại khối u.

Hệ thống miễn dịch cũng cảnh giác với các mối đe dọa từ bên trong cơ thể—đó là các khối u. Tiến sĩ Hewitt cho biết: “Các nhà khoa học đã quan sát thấy rằng có thể có các tế bào khối u trong cơ thể chúng ta mà chúng ta không hề hay biết, bởi vì hệ thống miễn dịch đang hoạt động và tiêu diệt các tế bào khối u đó.

Hơn nữa, các phương pháp điều trị ung thư như liệu pháp miễn dịch có thể tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách kích hoạt một số quá trình viêm được sử dụng để chống lại mầm bệnh. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu tác động qua lại giữa chứng viêm và liệu pháp miễn dịch, Tiến sĩ Karin lưu ý.

Nói tóm lại, có bằng chứng cho thấy tình trạng viêm có thể thúc đẩy và hạn chế các khối u. Trong thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã sử dụng kiến thức này để khám phá các phương pháp điều trị ung thư mới, bao gồm cả thuốc chống viêm.

Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ gần đây đã chứng minh giá trị tiềm năng của phương pháp này. Các nhà nghiên cứu đã tuyển chọn 24 bệnh nhân bị ung thư vú đã lan đến mô gần vú nhưng chưa lan đến các bộ phận khác của cơ thể (tiến triển cục bộ) hoặc đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể (di căn).

Các bệnh nhân được hóa trị liệu cộng với một loại thuốc chống viêm gọi là L-NMMA, ngăn chặn việc sản xuất oxit nitric, một phân tử liên quan đến chứng viêm.

Phác đồ điều trị đã thu nhỏ các khối u ở khoảng một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu. (Dựa trên dữ liệu lịch sử, các nhà nghiên cứu ước tính rằng khoảng một phần ba số bệnh nhân sẽ đáp ứng với hóa trị liệu một mình.) Ba bệnh nhân bị ung thư vú tiến triển cục bộ đã biến mất tất cả các dấu hiệu ung thư sau khi điều trị.

Trưởng nhóm điều tra Jenny Chang, MD, giám đốc Trung tâm Ung thư Neal của Bệnh viện Methodist Houston cho biết: “Chúng tôi đã thấy một số phản hồi đáng chú ý ở những bệnh nhân mà chúng tôi không mong đợi sẽ phản hồi.

Nghiên cứu của cô là nghiên cứu đầu tiên thử nghiệm L-NMMA ở bệnh nhân ung thư. Để tìm hiểu thêm về cách thức hoạt động của thuốc chống viêm trong cơ thể, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu các tế bào, phân tử và các cấu trúc khác xung quanh khối u (môi trường vi mô khối u).

Phát hiện của họ cho thấy rằng, bằng cách làm gián đoạn quá trình sản xuất oxit nitric, loại thuốc này giúp giảm viêm xung quanh các khối u. Theo các nhà nghiên cứu, điều này dường như đã làm cho các tế bào miễn dịch nhắm mục tiêu khối u có thể xâm nhập vào các khối u và tiêu diệt các tế bào ung thư.

Tiến sĩ Chang cho biết: “Trong một số bệnh ung thư vú kháng hóa trị, tình trạng viêm giống như một pháo đài bao quanh khối u. “Môi trường vi mô tiết ra các protein gây viêm khiến các tế bào miễn dịch không thể xâm nhập.”

Nhưng L-NMMA dường như phá vỡ những rào cản đó, ngay cả ở những bệnh nhân không đáp ứng với các lựa chọn điều trị khác, cô ấy nói thêm.

Tiến sĩ Chang và các đồng nghiệp của cô ấy đang lên kế hoạch cho một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 do NCI hỗ trợ để thử nghiệm loại thuốc này trên nhiều bệnh nhân hơn. Nghiên cứu sẽ bao gồm những người bị ung thư vú biến chất, một dạng bệnh hiếm gặp và thường gây tử vong.

Tiến sĩ Chang cho biết: “Viêm là một thành phần quan trọng của ung thư vú di sản.

“Thời gian là tất cả”

Trong một phản ứng viêm bình thường, các tế bào miễn dịch tạo ra các hóa chất có thể tiêu diệt mầm bệnh. Những hóa chất này, được gọi là các loại oxy phản ứng, cũng có thể làm hỏng DNA của các tế bào bình thường, làm tăng nguy cơ đột biến có thể dẫn đến ung thư.

Jennifer Kay, Tiến sĩ, thuộc Viện Silent Spring, người nghiên cứu cách các tế bào khỏe mạnh trở thành ung thư, cho biết: “Thời gian là tất cả. “Nếu thời gian tối ưu của các quá trình sinh học liên quan đến viêm bị thay đổi, khả năng xảy ra ung thư sẽ tăng lên.”

Ví dụ, trong phản ứng viêm bình thường, việc sản xuất tế bào để thay thế mô bị thương thường bị trì hoãn cho đến khi các hóa chất phản ứng không còn được sản xuất nữa. Chuỗi sự kiện này làm giảm khả năng các tế bào thay thế sẽ duy trì tổn thương DNA, bao gồm cả các đột biến gen gây ung thư do các hóa chất phản ứng gây ra.

Nhưng trong quá trình viêm mãn tính, việc sản xuất các hóa chất phản ứng có thể trùng lặp với việc sản xuất các tế bào phục hồi mô bị thương, Tiến sĩ Kay lưu ý. Điều này có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư.

Lý do viêm bắt đầu khi không cần thiết hoặc trở thành mãn tính không phải lúc nào cũng rõ ràng. Một số nghiên cứu gần đây đã tập trung vào sự thất bại của các cơ chế thường ngăn chặn tình trạng viêm vào những thời điểm thích hợp.

Tiến sĩ Kay nói: “Sinh học rất phức tạp, bởi vì có rất nhiều thứ liên quan đến việc giữ cho một cơ thể khỏe mạnh. “Sự tiến hóa đã tạo ra một mạng lưới rộng lớn các quá trình sinh học phối hợp chặt chẽ.”

Tiến sĩ Kay cho biết thêm, nhiều quá trình sinh học trong số này phụ thuộc lẫn nhau, do đó, sự gián đoạn đối với một con đường có thể gây ra hiệu ứng gợn sóng ở những nơi khác, có khả năng dẫn đến tình trạng viêm nhiễm không kiểm soát được.

Học cách thao túng hệ thống viêm nhiễm

Tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu cơ chế phân tử của tình trạng viêm, bao gồm một loại protein liên quan đến tình trạng viêm có tên là STAT3.

Tiến sĩ Stephanie Watowich, người chỉ đạo Trung tâm Viêm và Ung thư tại MD Anderson cho biết: “Chúng tôi quan tâm đến việc học cách điều khiển các thành phần của hệ thống viêm để cải thiện khả năng chống lại khối u của cơ thể.

Mức độ bất thường của hoạt động STAT3 có liên quan đến một số bệnh ung thư và các loại thuốc ức chế protein đang được thử nghiệm ở những người bị ung thư.

Theo Tiến sĩ Watowich, ngày càng có nhiều bằng chứng, bao gồm kết quả từ các nghiên cứu trên chuột, cho thấy rằng các chất ức chế STAT3 có thể có tác dụng khác biệt và bổ sung cho nhau: Thuốc có thể ngăn khối u phát triển đồng thời tăng cường khả năng của hệ thống miễn dịch để loại bỏ các tế bào khối u còn lại, theo Tiến sĩ Watowich. .

Tiến sĩ Watowich nói: “Đó là hy vọng với các loại thuốc ức chế STAT3. Nghiên cứu trong tương lai sẽ khám phá xem liệu việc ngăn chặn các protein khác trong các tế bào miễn dịch cũng có thể cải thiện khả năng loại bỏ các tế bào khối u của các tế bào đó hay không, bà nói thêm.

Mô hình chuột mới với hệ thống miễn dịch chức năng

L-NMMA ban đầu được phát triển để điều trị suy tim. Tiến sĩ Chang và các đồng nghiệp của cô đã quyết định thử nghiệm loại thuốc này, một chất ức chế tổng hợp oxit nitric, ở những bệnh nhân ung thư một phần dựa trên nghiên cứu trên chuột của các nhà điều tra NCI.

Một nhóm do Tiến sĩ David Wink dẫn đầu tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI đã nghiên cứu các loại thuốc ức chế oxit nitric, bao gồm L-NMMA, trong các mô hình chuột mới có hệ thống miễn dịch chức năng. Hầu hết các mô hình chuột được sử dụng trong nghiên cứu ung thư đều thiếu hệ thống miễn dịch bình thường.

Theo Tiến sĩ Hewitt, các mô hình mới đại diện cho một tiến bộ công nghệ quan trọng để nghiên cứu bệnh ung thư và viêm nhiễm, như công trình nghiên cứu về L-NMMA đề xuất.

Tiến sĩ Hewitt cho biết: “Việc có những con chuột có hệ thống miễn dịch chức năng cho phép chúng tôi mổ xẻ các cơ chế phân tử liên quan đến sự tương tác giữa khối u và hệ thống miễn dịch.

Sau khi hoàn thành nghiên cứu thí điểm về L-NMMA, nhóm của Tiến sĩ Chang và các nhà nghiên cứu NCI đã hình dung ra môi trường vi mô khối u ở bệnh nhân và chuột. Ở cả hai loài, trước khi điều trị bằng thuốc, các tế bào miễn dịch nhắm mục tiêu khối u dường như bị mắc kẹt bên ngoài khối u, không thể xâm nhập vào khối ung thư.

“Những hình ảnh thực sự đáng chú ý,” Tiến sĩ Wink nói. “Cách các tế bào miễn dịch tự định hướng tương đối so với các mục tiêu khối u là rất giống nhau giữa các loài.”

Các nhà điều tra đã tiến hành các nghiên cứu bổ sung để xác nhận nghi ngờ của họ rằng chứng viêm đã ngăn cản các tế bào miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng sinh thiết khối u từ những bệnh nhân đáp ứng với L-NMMA cho thấy mức độ gia tăng của các tế bào miễn dịch nhắm mục tiêu khối u và giảm mức độ protein gây viêm, cũng như sinh thiết khối u từ những con chuột được điều trị bằng thuốc.

Theo Tiến sĩ Chang, những kết quả này đã khẳng định quan điểm của họ rằng L-NMMA giúp giảm viêm và cho phép các tế bào miễn dịch xâm nhập vào khối u.

Cô ấy nói: “Những gì chúng tôi quan sát được ở những bệnh nhân có phản ứng chính xác là những gì mô hình chuột đã dự đoán sẽ xảy ra.

Đưa kiến thức vào làm việc cho bệnh nhân

Tiến sĩ Wink hy vọng sẽ thấy nhiều nghiên cứu thử nghiệm sự kết hợp của các loại thuốc nhắm vào chứng viêm và các tác nhân khác để điều trị ung thư. “Đây là biên giới mới,” anh nói.

Hơn 150 năm sau quan sát của Rudolf Virchow, Tiến sĩ Wink tiếp tục, đây là thời điểm thích hợp cho một dự án khoa học hợp tác tập trung vào chứng viêm. Ông hình dung ra một nỗ lực toàn diện được mô phỏng theo Dự án Bộ gen Người để mô tả các thành phần phân tử liên quan đến chứng viêm.

Tiến sĩ Wink cho biết: “Giờ đây, chúng tôi có khả năng lập bản đồ mức độ nghiêm trọng của tình trạng viêm nhiễm. “Để tìm ra gót chân Achilles của chứng viêm, chúng ta cần nghiên cứu tất cả các yếu tố và quá trình sinh học cùng nhau.”

Tiến sĩ Karin đồng ý và đưa ra lời kêu gọi hành động.

Ông nói: “Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu cơ bản về chứng viêm và ung thư, đã đến lúc đưa kiến thức của chúng tôi áp dụng cho bệnh nhân.