Một nghiên cứu mới trên chuột cho thấy các nhà nghiên cứu đã phát triển những “nhà máy sản xuất thuốc” nhỏ có thể được cấy vào gần các khối u trong khoang bụng để chống ung thư. Các nhà máy sản xuất thuốc, nơi sản xuất phân tử tăng cường miễn dịch gọi là interleukin-2 (IL-2), đã loại bỏ các khối u trong mô hình chuột bị ung thư buồng trứng và ung thư đại trực tràng.

Nhà nghiên cứu cấp cao của nghiên cứu, Omid Veiseh, Ph.D., một kỹ sư sinh học tại Đại học Rice, cho biết thử nghiệm lâm sàng của phương pháp này ở những người bị ung thư buồng trứng dự kiến sẽ bắt đầu vào cuối năm nay.

Amanda Nash, nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu cho biết IL-2, một loại phân tử được gọi là cytokine, “là một chất kích hoạt mạnh mẽ được biết đến của các tế bào T – tế bào chiến đấu của hệ thống miễn dịch – và tăng cường khả năng loại bỏ tế bào ung thư bình thường của chúng”. và một nghiên cứu sinh trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Veiseh.

Thật vậy, một dạng IL-2 (Proleukin) được sản xuất trong phòng thí nghiệm là liệu pháp miễn dịch đầu tiên được chấp thuận để điều trị ung thư vào năm 1992. Nhưng việc sử dụng nó ở bệnh nhân đã bị hạn chế bởi các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra khi thuốc được tiêm tĩnh mạch và đạt đến giới hạn. toàn bộ cơ thể.

Ngược lại, các nhà máy sản xuất thuốc cấy ghép đã cung cấp hàm lượng IL-2 cao ở nơi cần thiết, gần các khối u, trong khi vẫn giữ nồng độ IL-2 trong máu ở mức thấp ở chuột thí nghiệm, nhóm nghiên cứu đã báo cáo ngày 2 tháng 3 trên tạp chí Science Advances .

James Gulley, MD, Ph.D., chuyên gia về liệu pháp miễn dịch ung thư tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, cho biết: “Nghiên cứu này đưa ra một cách tiếp cận để cung cấp IL-2 theo cách hạn chế độc tính và tối đa hóa tác dụng chống ung thư của nó. không tham gia vào nghiên cứu mới. “Nhưng các thử nghiệm lâm sàng sẽ cần thiết để kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của phương pháp này ở bệnh nhân.”

Các tế bào được thiết kế cung cấp IL-2 ở nơi cần thiết

Để tạo ra các nhà máy sản xuất thuốc, nhóm của Tiến sĩ Veiseh đã bắt đầu với các tế bào võng mạc của con người được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Trong số các tính năng khác, các tế bào này tương đối dễ thao tác về mặt di truyền. Nhóm đã thiết kế các tế bào này để tạo ra dạng IL-2 tự nhiên. Mỗi “nhà máy” là một hạt có kích thước bằng đầu kim chứa khoảng 20.000–30.000 tế bào được bao bọc trong một vật liệu giống như gel bảo vệ có tên là alginate.

Các nhà nghiên cứu đã cấy các hạt này vào khoang phúc mạc – không gian bao quanh các cơ quan vùng bụng và vùng chậu – của chuột. Họ có thể kiểm soát liều lượng IL-2 bằng cách thay đổi số lượng hạt được cấy vào. Họ phát hiện ra rằng mức độ của cytokine trong khoang phúc mạc cao hơn ít nhất 100 lần so với trong máu, xác nhận rằng IL-2 do các nhà máy cung cấp vẫn còn tại chỗ.

Các hạt “bơm thuốc hàng ngày trong khoảng 15 đến 30 ngày, sau đó chúng ngừng hoạt động. Và nếu cần, chúng tôi có thể truyền lại nhiều hạt hơn một cách an toàn,” Tiến sĩ Veiseh nói.

Cấy các khối u đã loại bỏ hạt ở 20 trong số 20 động vật trong mô hình chuột bị ung thư buồng trứng giai đoạn cuối và 7 trong số 8 động vật trong mô hình chuột bị ung thư đại trực tràng tiến triển. Cả ung thư buồng trứng và ung thư đại trực tràng thường lan sang các phần khác của khoang phúc mạc ở những mẫu chuột này, cũng như ở người.

Những con chuột bị ung thư buồng trứng được cấy hạt sản xuất IL-2 cũng sống sót lâu hơn cả chuột không được điều trị và chuột được điều trị bằng IL-2 do phòng thí nghiệm tạo ra được truyền trực tiếp vào khoang màng bụng.

Hạt tuyển dụng tế bào T để tiêu diệt khối u

Các thí nghiệm khác trên chuột cho thấy khả năng thu nhỏ hoặc loại bỏ khối u của các hạt phản ánh phần lớn việc kích hoạt và tăng số lượng tế bào miễn dịch nhắm mục tiêu khối u được gọi là tế bào T sát thủ. Giống như IL-2 bình thường, các nhà máy cũng tăng số lượng các tế bào miễn dịch khác, bao gồm cả tế bào sát thủ tự nhiên, phối hợp với tế bào sát thủ T để tiêu diệt tế bào ung thư, Tiến sĩ Gulley lưu ý.

Ngoài việc cho phép cung cấp IL-2 ở mức độ cao tại địa phương, Tiến sĩ Veiseh cho biết, một lợi thế tiềm năng khác của hạt cấy ghép là — không giống như dạng IL-2 do phòng thí nghiệm tạo ra — chúng không kích hoạt sự hình thành các kháng thể có thể tấn công và vô hiệu hóa cytokine. Và điều đó sẽ làm cho việc tiêm liều lặp lại trở nên an toàn.

Bà Nash cho biết mặc dù alginate bao quanh các hạt an toàn cho người sử dụng, nhưng nó được hệ thống miễn dịch coi là vật lạ và dường như tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại các khối u.

Cô ấy tiếp tục: “Chúng tôi tin rằng nếu bạn chỉ cung cấp IL-2 tại chỗ mà không có alginate, thì phản ứng miễn dịch sẽ không đủ đáng kể để tiêu diệt hoàn toàn các khối u trong khoang phúc mạc.

Các nhà máy thuốc dẫn đến các hiệu ứng xa cũng như cục bộ

Sử dụng mô hình chuột bị ung thư đại trực tràng xâm lấn, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng việc cấy các hạt sản xuất IL-2 vào khoang phúc mạc không chỉ loại bỏ khối u ban đầu mà còn ngăn chặn các khối u mới cùng loại hình thành ở những nơi khác trong cơ thể, cho thấy rằng các hạt này cũng có khả năng ngăn chặn ung thư lây lan hoặc di căn.

Những tác động này đối với các khối u ở xa là do các tế bào T ghi nhớ—các tế bào miễn dịch tồn tại trong cơ thể một thời gian dài và có thể giúp ngăn không cho ung thư lan sang các bộ phận khác của cơ thể hoặc quay trở lại sau khi điều trị ban đầu.

“Khi IL-2 kích thích các tế bào T chống lại các tế bào ung thư, các tế bào T ghi nhớ sẽ tìm hiểu khối u cụ thể đó trông như thế nào. Vì vậy, nếu ung thư tái phát, những tế bào này đã biết cách loại bỏ khối u,” bà Nash giải thích.

“Đó là cách chúng tôi tin tưởng và hy vọng phương pháp của chúng tôi sẽ hiệu quả với bệnh nhân, nhưng [cuối cùng] chúng tôi sẽ phải tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra điều đó,” Tiến sĩ Veiseh lưu ý. Ông nói rằng những tác động như vậy đối với các khối u ở xa có khả năng cho phép các hạt được sử dụng để điều trị ung thư không giới hạn trong không gian phúc mạc, chẳng hạn như ung thư phổi và ung thư trung biểu mô.

Tiến sĩ Veiseh là người đồng sáng lập công ty Avenge Bio, được thành lập để thương mại hóa công nghệ nhà máy sản xuất thuốc. Anh ấy và cô Nash có lợi ích tài chính trong công ty. Công ty hy vọng sẽ triển khai thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về công nghệ này cho những người bị ung thư buồng trứng vào cuối năm nay và một thử nghiệm khác cho những người bị ung thư phổi và ung thư trung biểu mô vào năm 2023.

Để chuẩn bị cho các thử nghiệm, nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các hạt được cấy ghép tạo ra phiên bản IL-2 ở người dường như an toàn và dung nạp tốt ở các loài linh trưởng không phải người.

Mặc dù khả năng đặt các hạt cục bộ tránh được các vấn đề liên quan đến việc cung cấp IL-2 có hệ thống, Tiến sĩ Gulley lưu ý rằng việc đặt chúng ít nhất sẽ liên quan đến một cuộc tiểu phẫu.

Tiến sĩ Veiseh nói rằng các phương pháp hướng dẫn bằng hình ảnh hiện có có thể được sử dụng để tiêm các hạt thông qua một ống hẹp được cấy ghép bằng phẫu thuật. Ông nói thêm: “Chúng tôi hy vọng rằng những lợi ích đáng kể đến mức nó xứng đáng với sự phức tạp bổ sung này.

Tiến sĩ Gulley lưu ý rằng các nhà nghiên cứu khác đã phát triển các cách khác nhau để cung cấp IL-2 và các cytokine khác trực tiếp đến các khối u để giảm thiểu tác dụng phụ, chẳng hạn như liên kết cytokine với một kháng thể nhắm mục tiêu khối u.

Tiến sĩ Gulley cho biết vẫn chưa rõ phương pháp nào trong số những phương pháp này sẽ an toàn và hiệu quả nhất đối với các bệnh ung thư khác nhau. “Chúng tôi sẽ cần thử nghiệm nhiều cách tiếp cận song song trong các thử nghiệm lâm sàng để tìm ra câu trả lời.”

Không giới hạn trong việc cung cấp IL-2

Tiến sĩ Veiseh giải thích, lợi ích của công nghệ nhà máy sản xuất thuốc là tính linh hoạt của nó.

Tiến sĩ Veiseh cho biết: “Bản thân thiết kế của nhà máy có thể được tận dụng để sản xuất các cytokine khác đã cho thấy lợi ích lâm sàng đối với bệnh ung thư và chúng tôi hy vọng sẽ sử dụng nền tảng của mình để đưa trực tiếp các cytokine đó đến các khối u”.

Cuối cùng, Tiến sĩ Gulley cho biết, có thể đạt được kết quả tốt hơn ở một số bệnh nhân bằng cách kết hợp các cytokine với các loại liệu pháp miễn dịch khác, bao gồm các loại thuốc được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư tốt hơn.

Ông giải thích, ví dụ, các nhà điều tra của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư hiện đang dẫn đầu ba thử nghiệm ở những người mắc bệnh ung thư không được coi là đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, bao gồm ung thư tuyến tiền liệt và ung thư đại trực tràng, đang thử nghiệm sự kết hợp của cytokine và các liệu pháp miễn dịch khác. “Và chúng tôi đang thấy mức độ phản hồi tốt,” ông nói.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Gulley tiếp tục, “trước tiên chúng ta cần xem dữ liệu về sự an toàn của riêng phương pháp [nhà máy sản xuất thuốc] này. Và sau đó, có khả năng, các phương pháp kết hợp có thể được thử nghiệm.”