Các nhà nghiên cứu đã xác định được sự kết hợp hai loại thuốc làm chậm sự phát triển của khối u Ewing sarcoma ở chuột tốt hơn so với chỉ dùng riêng từng loại thuốc.

Một trong những loại thuốc, vincristine, là một tác nhân hóa trị liệu là một phần của phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân Ewing sarcoma. Loại còn lại, YK-4-279, là một loại thuốc thử nghiệm nhắm vào một điểm bất thường, được gọi là protein tổng hợp, thường được tìm thấy trong các khối u Ewing sarcoma.

Phát hiện của các nhà nghiên cứu, được công bố vào ngày 3 tháng 10 trên tạp chí Science Signaling , cho thấy rằng khi kết hợp, hai loại thuốc này sẽ hoạt động cùng nhau để tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn là chỉ điều trị riêng lẻ.

Jeffrey Toretsky, MD, thuộc Đại học Georgetown, điều tra viên cấp cao của nghiên cứu cho biết: “Về cơ bản, nó giống như một kiểu tương tự quyền anh cũ là tung ra một cú đấm hai phát.

Các nhà nghiên cứu viết rằng sự kết hợp thuốc có khả năng là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân mắc Ewing sarcoma.

Christine Heske, MD, nhà nghiên cứu tại Chi nhánh Ung thư Nhi khoa của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết: “Có rất nhiều điều thú vị về các tác nhân nhắm vào protein tổng hợp.

Cô ấy tiếp tục, các nhà nghiên cứu cũng rất hào hứng về việc “nghiên cứu những loại thuốc này kết hợp với các loại thuốc khác để chúng tôi có thể đưa ra quyết định hợp lý về cách đưa chúng vào liệu pháp tiêu chuẩn.”

Kết hợp thuốc để tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn

Ewing sarcoma là một loại ung thư hình thành trong xương hoặc mô mềm xung quanh, thường gặp nhất ở thanh thiếu niên và thanh niên. Hầu hết bệnh nhân Ewing sarcoma không lan rộng đều đáp ứng tốt với điều trị bằng sự kết hợp của hóa trị liệu.

Tiến sĩ Heske giải thích, nhưng đối với những bệnh nhân ung thư đã di căn đến các vị trí xa hoặc tái phát sau lần điều trị ban đầu, cơ hội sống sót là rất thấp.

Sự phát triển của gần như tất cả các khối u Ewing sarcoma được điều khiển bởi một protein dung hợp (sản phẩm của một gen dung hợp), phổ biến nhất là bởi một loại gọi là EWS-FLI1.

Trong nhiều năm, các nhà khoa học coi EWS-FLI1 là “không thể điều khiển được” bởi vì nó không phải là một loại enzyme—các protein có xu hướng dễ nhắm mục tiêu hơn. EWS-FLI liên kết với các protein khác để ảnh hưởng đến biểu hiện gen. Năm 2009, Tiến sĩ Toretsky và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra YK-4-279, một hợp chất ngăn EWS-FLI1 kiểm soát biểu hiện gen.

Mặc dù YK-4-279 tiêu diệt các tế bào Ewing sarcoma trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, nhưng “có rất ít loại thuốc có thể tự chữa khỏi bệnh cho bệnh nhân,” Tiến sĩ Toretsky cho biết. Ông giải thích rằng các loại thuốc khác nhau thường được kết hợp để có tác dụng mạnh hơn.

Đối với nghiên cứu mới của họ, các nhà nghiên cứu đã điều trị các tế bào Ewing sarcoma bằng 69 loại thuốc trị ung thư khác nhau, cả riêng lẻ và kết hợp với YK-4-279. Họ đã phân tích mức độ hiệu quả của mỗi sự kết hợp tiêu diệt tế bào ung thư so với từng loại thuốc riêng lẻ.

Các nhà nghiên cứu đã đặc biệt tìm kiếm những sự kết hợp không chỉ có tác dụng cộng gộp—nghĩa là sự kết hợp này có tác dụng hiệp đồng.

Các nhà điều tra nhận thấy YK-4-279 có tác dụng hiệp đồng với 19 loại thuốc khác nhau. Họ lưu ý rằng ba trong số 19 chất ngăn chặn sự phát triển của ung thư bằng cách can thiệp vào quá trình phân chia tế bào. Họ cũng đã thử nghiệm các loại thuốc khác ngăn chặn sự phân chia tế bào theo một cách hơi khác, nhưng chúng không có tác dụng hiệp đồng với YK-4-279.

Tiến sĩ Toretsky giải thích: “Chúng tôi đã thấy một mô hình tốt đẹp trong sức mạnh tổng hợp và cơ chế của thuốc, và đối với chúng tôi, điều đó cần được điều tra thêm. Trong số ba loại thuốc đó, họ tập trung vào vincristine vì đây là một phần của phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân Ewing sarcoma.

Các nhà điều tra nhận thấy trong một mô hình chuột mắc Ewing sarcoma, việc điều trị bằng vincristine cộng với YK-4-279 đã làm chậm sự phát triển của khối u và cải thiện khả năng sống sót tốt hơn so với chỉ dùng một trong hai loại thuốc.

Từ các thí nghiệm chi tiết hơn, các nhà nghiên cứu đã xác định rằng YK-4-279 và vincristine đã phối hợp với nhau để phá vỡ sự phân chia tế bào và hạ thấp ngưỡng chết tế bào trong các tế bào Ewing sarcoma. Tiến sĩ Toretsky giải thích: “Có vẻ như sự kết hợp đó mang đến cho chúng ta cơ hội tăng cường khả năng thu nhỏ khối u.

Nhằm mục đích điều trị ít độc hại hơn

Về già, những người mắc Ewing sarcoma thường phát triển các tác dụng phụ lâu dài đáng kể (được gọi là tác dụng muộn) từ việc điều trị ung thư của họ. Ví dụ, vincristine có thể làm hỏng hệ thần kinh.

Tiến sĩ Heske giải thích rằng những tác dụng muộn này là kết quả của các phương pháp điều trị khắc nghiệt và độ tuổi mà bệnh nhân được điều trị còn trẻ. Vì lý do đó, cô ấy nói, tìm ra các liệu pháp ít độc hại hơn cho Ewing sarcoma là một mục tiêu chính.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy khi kết hợp với YK-4-279, một liều vincristine thấp hơn đáng kể được yêu cầu để tiêu diệt tám dòng tế bào Ewing sarcoma khác nhau.

Tiến sĩ Toretsky cho biết: “Điều đó có nghĩa là chúng ta có thể đi được nhiều quãng đường hơn từ liều lượng vincristine mà chúng ta sử dụng hoặc chúng ta có thể sử dụng liều lượng thấp hơn nhiều và ít độc tính hơn đáng kể, điều này sẽ cần thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng trong tương lai”.

Di chuyển từ phòng thí nghiệm đến phòng khám

Năm 2014, một công ty khởi nghiệp công nghệ sinh học (trong đó Tiến sĩ Toretsky là đồng sáng lập) bắt đầu tìm kiếm một hợp chất tương tự như YK-4-279 nhưng ngăn chặn EWS-FLI1 tốt hơn. Với sự giúp đỡ của các nhà hóa học, công ty đã phát triển một hợp chất có tên TK216, phù hợp với yêu cầu.

TK216 hiện đang được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người cho bệnh nhân Ewing sarcoma. Tiến sĩ Toretsky lưu ý: “Đây là loại thuốc đầu tiên được sử dụng trong phòng khám nhắm trực tiếp vào EWS-FLI1.

Tiến sĩ Heske cho biết: “Vì đây là loại thuốc đầu tiên nhắm mục tiêu cụ thể vào protein tổng hợp nên mọi người đang hồi hộp chờ xem nó sẽ hoạt động như thế nào trong môi trường bệnh nhân.

Nếu TK216 có vẻ an toàn ở bệnh nhân, thì kết quả nghiên cứu mới cung cấp cơ sở hợp lý để kết hợp nó với vincristine “để giảm tác dụng phụ thông qua giảm liều,” các nhà nghiên cứu viết.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Heske cảnh báo: “Khi các loại thuốc mới được phát hiện, sẽ hơi khó để tìm ra tất cả những cách khác nhau mà chúng ảnh hưởng đến tế bào ung thư. TK216 được cho là nhắm vào protein tổng hợp, nhưng nó cũng có thể có những tác dụng khác.”

Tiến sĩ Toretsky và nhóm của ông đang nghiên cứu các cách kết hợp thuốc khác bao gồm YK-4-279 có khả năng tiêu diệt nhiều tế bào Ewing sarcoma hơn và đang cố gắng dự đoán những cách mà các tế bào có thể chống lại tác dụng của việc điều trị.

Và bởi vì họ có bằng chứng cho thấy YK-4-279 và TK216 có tác dụng tương tự đối với các tế bào Ewing sarcoma, nên họ tin rằng các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của họ với YK-4-279 có thể giúp cung cấp thông tin cho các nghiên cứu lâm sàng về TK216.