Ngày 22 tháng 12 năm 2022 , bởi Carmen Phillips

Các loại thuốc trị liệu miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) được sử dụng để điều trị ngày càng nhiều bệnh ung thư. Những loại thuốc này có thể hoạt động rất tốt, thu nhỏ khối u và ngăn chặn chúng trong thời gian dài. Nhưng đối với một số bệnh nhân, họ cũng có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng.

Một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng thường gây tử vong của các loại thuốc này là viêm cơ tim, một chứng viêm hoành hành trong tim. Các nhà nghiên cứu hiện đã xác định được thứ mà họ tin là một trong những nguyên nhân chính của vấn đề nghiêm trọng này: các tế bào miễn dịch gọi là tế bào T tấn công một loại protein trong tế bào tim gọi là α-myosin.

Nghiên cứu được thực hiện phần lớn trên chuột, sử dụng mô hình chuột bị viêm cơ tim sau khi điều trị bằng ICI theo cách tương tự như ở người.

Các thí nghiệm hạn chế sử dụng mẫu máu và mô của một số người đã chết vì viêm cơ tim do ICI gây ra phù hợp với kết quả trên chuột, các nhà nghiên cứu đã báo cáo vào ngày 16 tháng 11 trên tạp chí Nature .

“Chúng tôi đang bắt đầu hiểu rõ hơn về cơ chế [tác dụng phụ] do các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch gây ra. Và bây giờ chúng tôi đã hiểu rõ hơn về bệnh viêm cơ tim” do ICI gây ra, Justin Balko, Pharm.D., Ph.D., người phát triển các phương pháp điều trị ung thư mới tại Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt, cho biết.

Tiến sĩ Balko tiếp tục: Phát hiện này có thể giúp các nhà nghiên cứu tìm ra cách xác định những người có nguy cơ cao mắc tác dụng phụ này hoặc thậm chí là cách ngăn chặn nó.

Ông nói: “Nhưng chúng tôi cần nhiều dữ liệu hơn từ nhiều bệnh nhân hơn trước khi có thể làm được điều đó.

Khi nhiều người dùng ICI, viêm cơ tim trở thành mối quan tâm lớn hơn

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp hệ thống miễn dịch phát hiện và tấn công các khối u, và khi làm như vậy, chúng có thể chiêu mộ một đội quân tế bào T. Nhưng những tế bào T đó đôi khi có thể đi đến nơi chúng không mong muốn, tấn công các tế bào khỏe mạnh ở các bộ phận khác nhau của cơ thể, phổ biến nhất là ruột kết và phổi.

Các cơ quan này bị viêm, gây đau, khó thở và các triệu chứng khác. Những tác dụng phụ này thường được điều trị bằng steroid, có thể có tác dụng phụ riêng.

Tiến sĩ Balko và hai nhà nghiên cứu khác trong nghiên cứu, Doug Johnson, MD, và Javid Moslehi, MD, bắt đầu xem xét bệnh viêm cơ tim do ICI gây ra hơn 6 năm trước. Tiến sĩ. Johnson và Moslehi, cả hai đều là nhà nghiên cứu lâm sàng tại Vanderbilt vào thời điểm đó, đã đến gặp bác sĩ Balko để thảo luận về một vấn đề đáng báo động: Hai bệnh nhân u ác tính được điều trị bằng ICI kết hợp đã bị viêm cơ tim nặng và tử vong.

Phối hợp với các nhà nghiên cứu tại một số tổ chức khác, họ đã xuất bản một bài báo ngắn về hai cái chết này. Dựa trên phản hồi về bài báo của họ từ các bác sĩ lâm sàng khác, họ biết được rằng đây không phải là những sự cố riêng lẻ.

Tiến sĩ Balko nói: “Đó chắc chắn là một vấn đề và là điều mà chúng tôi cảm thấy cần phải giải quyết.

Elad Sharon, MD, thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI, giải thích: Dữ liệu gần đây nhất cho thấy rằng ít hơn 1% số người được điều trị bằng ICI bị viêm cơ tim nặng. Tiến sĩ Sharon giải thích, tình trạng này xảy ra thường xuyên hơn ở những người được điều trị bằng sự kết hợp của hai chất ức chế trạm kiểm soát khác nhau.

Syed Saad Mahmood, MD, MPH, của Weill Cornell Medicine và bác sĩ tim mạch chuyên về “ung thư tim mạch” giải thích: Mặc dù hiếm gặp nhưng viêm cơ tim do ICI gây ra là một mối lo ngại nghiêm trọng.

Tiến sĩ Mahmood cho biết năm nay “có tới 1 triệu người [ở Hoa Kỳ] mắc bệnh ung thư có thể là ứng cử viên cho chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch” tại một số thời điểm trong quá trình điều trị của họ. Anh ấy tiếp tục, có tới một nửa số người bị viêm cơ tim do ICI gây ra sẽ có một biến cố nghiêm trọng liên quan đến tim, và kết quả là nhiều người trong số họ sẽ chết.

Ông nói: “Có rất nhiều bệnh nhân có thể được coi là có nguy cơ mắc bệnh nếu họ được điều trị, đặc biệt là [vì chúng tôi] hiểu biết hạn chế về những người dễ mắc bệnh viêm cơ tim.

Tiến sĩ Sharon cho biết các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch cũng ngày càng được sử dụng nhiều ở những người mắc bệnh ung thư giai đoạn đầu, cả trước và sau phẫu thuật. Tiến sĩ Sharon cho biết, cho đến nay, việc sử dụng liệu pháp miễn dịch theo cách này thường được chứng minh là cải thiện kết quả liên quan đến ung thư của bệnh nhân.

Nhưng điều đó cũng có nghĩa là “chúng tôi đang cung cấp thuốc ức chế điểm kiểm soát cho một nhóm người khỏe mạnh hơn,” ông tiếp tục, và các tác dụng phụ gây viêm nhiễm nghiêm trọng như viêm cơ tim trở thành mối lo ngại lớn hơn.

Kích động một cuộc tấn công miễn dịch vào tim

Vào năm 2021, nhiều nhà nghiên cứu tham gia vào nghiên cứu mới này đã xuất bản một bài báo mô tả mô hình chuột bị viêm cơ tim do ICI mà họ đã phát triển. Tiến sĩ Balko cho biết, với mô hình này trong tay, nhóm nghiên cứu có thể bắt đầu điều tra kỹ lưỡng hơn lý do tại sao tình trạng viêm nhiễm này xảy ra và có thể là cách ngăn chặn nó.

Tiến sĩ Balko cho biết một số phát hiện của nhóm đã được mong đợi. Sự dư thừa tế bào T là dấu hiệu đặc trưng của chứng viêm, vì vậy không ngạc nhiên khi họ tìm thấy rất nhiều tế bào T trong và xung quanh tim của những con chuột bị viêm cơ tim.

Nhưng hai phát hiện quan trọng khác gây ngạc nhiên hơn. Một là hầu hết các tế bào T là tế bào T CD8+, loại tế bào T chịu trách nhiệm chính trong việc tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc bị bệnh. Nguyên nhân khác là sự hiện diện nhiều của các tế bào T CD8+ là điều kiện tiên quyết cho loại viêm cơ tim này. Họ đã chỉ ra rằng quần thể lớn các loại tế bào T khác không gây viêm nghiêm trọng ở tim.

Tiến sĩ Balko lưu ý rằng ngay từ đầu họ cũng đã suy đoán rằng α-myosin có thể liên quan đến bệnh viêm cơ tim. Là một loại protein quan trọng đối với các chức năng co bóp của tim, nó là một trong những loại protein phổ biến nhất trong tim. Và các nghiên cứu trước đó đã liên kết protein với bệnh viêm cơ tim.

Việc tập trung vào α-myosin tỏ ra hiệu quả. Ví dụ, không chỉ α-myosin tạo ra việc sản xuất nhiều tế bào T hơn (được gọi là sự mở rộng), mà nhiều tế bào T trong và xung quanh tim của những con chuột bị viêm cơ tim chỉ nhận ra—và bám lấy—α-myosin.

Tổng hợp lại, Tiến sĩ Balko và các đồng nghiệp của ông tin rằng những phát hiện của họ chỉ ra rằng α-myosin có thể là một “chất kháng nguyên tự động” ở chuột—nghĩa là nó giải phóng phản ứng tự miễn dịch, chuyển hướng các tế bào miễn dịch tấn công tim.

Sau đó, câu hỏi trở thành: Liệu α-myosin có làm điều tương tự ở người không?

Phân tích của các nhà nghiên cứu về các mẫu máu và mô của ba người bị viêm cơ tim do ICI gây ra dường như gợi ý rằng nó có thể xảy ra. Ví dụ, như đã thấy trong các nghiên cứu trên chuột, nhiều tế bào T trong các mẫu đó đã nhận ra α-myosin một cách cụ thể.

Triển vọng về dấu ấn sinh học viêm cơ tim và điều trị

Tiến sĩ Balko cảnh báo rằng cần có thêm nghiên cứu để xác nhận rằng, ở người, bệnh viêm cơ tim là do sự tích tụ của các tế bào T CD8+ nhận biết cụ thể α-myosin. Nếu vậy, anh ấy hy vọng rằng công việc của họ có thể dẫn đến những cách giải quyết tốt hơn bệnh viêm cơ tim do ICI gây ra.

Ông cho biết phát hiện của họ “cho chúng ta cơ hội phát triển các dấu ấn sinh học và chẩn đoán để xác định bệnh nhân có nguy cơ” bị viêm cơ tim. “Chúng tôi đang làm việc đó ngay bây giờ.”

Tiến sĩ Mahmood cho biết những phát hiện này cũng có thể chỉ ra các lựa chọn tiềm năng để điều trị viêm cơ tim do ICI gây ra, chẳng hạn như các loại thuốc có khả năng phát triển chỉ ngăn chặn các tế bào T CD8 + hoặc chỉ nhận ra α-myosin.

Trong khi chờ đợi, ít nhất một nghiên cứu đã xác định được một cách có khả năng phát hiện viêm cơ tim do ICI gây ra trước khi nó trở nên nghiêm trọng. Và một thử nghiệm lâm sàng lớn hiện đang thử nghiệm thuốc abatacept (Orencia) để điều trị viêm cơ tim do ICI gây ra. Abatacept, được chấp thuận để điều trị một số bệnh tự miễn dịch, bao gồm cả bệnh thấp khớp và các dạng viêm khớp khác, hoạt động bằng cách ngăn chặn các tế bào T.

Khi nói đến tác dụng phụ của thuốc trị liệu miễn dịch, điều quan trọng là phải đạt được sự cân bằng, Tiến sĩ Sharon cảnh báo.

Ông nói: “Đây là những liệu pháp có khả năng cứu sống. Mặc dù khả năng gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào mà ICI có thể gây ra phải được xem xét, nhưng “chúng tôi không muốn mọi người tránh dùng chúng vì sợ các tác dụng phụ hiếm gặp”.

Ông tiếp tục: Dữ liệu về ICI rất ủng hộ việc sử dụng chúng cho những bệnh nhân mắc bệnh ung thư có khả năng gây tử vong.

“Điều mà nghiên cứu này cho thấy rõ nhất là chúng ta có một con đường phía trước để tìm cách ngăn ngừa, giảm thiểu và điều trị các tác dụng phụ nghiêm trọng của ICI như viêm cơ tim.”