Illustration showing progression from normal liver to nonalcoholic steatohepatitis. Phóng to

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), xảy ra khi chất béo tích tụ trong gan (nhiễm mỡ), có thể dẫn đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), một tình trạng gan nghiêm trọng hơn đặc trưng bởi viêm và mô sẹo.

Tín dụng: Chuyển thể từ PLoS One. Tháng 4 năm 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0176416. CS BY 4.0.

Trong khi các trường hợp mới của hầu hết các loại ung thư đã giảm trong thập kỷ qua, các trường hợp mắc loại ung thư gan phổ biến nhất, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), đang gia tăng. Cho đến gần đây, nguyên nhân chính của HCC là nhiễm virus viêm gan C. Mặc dù nhiễm viêm gan C vẫn gây ra nhiều trường hợp mắc HCC, nhưng nguyên nhân lớn nhất dẫn đến sự gia tăng gần đây về số ca bệnh là tình trạng gọi là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), có thể tiến triển thành HCC.

Trong một nghiên cứu mới do NCI tài trợ, các nhà nghiên cứu hiện đã xác định được một loại protein có khả năng được nhắm mục tiêu để ngăn ngừa cả NASH và ung thư gan: β2-spectrin.

Những con chuột biến đổi gen để không có β2-spectrin trong gan của chúng không phát triển NASH. Và khi những con chuột giống nhau được tiêm hóa chất gây ung thư gan, chúng phát triển ít khối u hơn những con chuột bình thường, Tiến sĩ Shuyun Rao của Đại học George Washington và các đồng nghiệp của bà đã báo cáo vào ngày 15 tháng 12 năm 2021 trên tạp chí Science Translational Medicine .

Các nhà nghiên cứu cũng chỉ ra rằng họ có thể điều trị cho những con chuột bình thường bằng các phân tử RNA để giảm lượng β2-spectrin trong gan của chúng. Phương pháp điều trị RNA đã ngăn ngừa NASH ở những con chuột có gan khỏe mạnh và đảo ngược nó ở những con chuột đã mắc bệnh.

NASH phát sinh từ tình trạng gan nhẹ hơn, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD).

Người ta ước tính rằng khoảng 25% người trưởng thành trên toàn thế giới mắc NAFLD, với tỷ lệ khác nhau tùy theo quốc gia. Vì vậy, nếu một loại thuốc ngăn chặn β2-spectrin an toàn có thể được phát triển để sử dụng cho người, thì Tiến sĩ Rao nói, “nó có thể ảnh hưởng đến rất nhiều người.”

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và ung thư gan

NAFLD được đặc trưng bởi sự tích tụ chất béo trong gan. Mặc dù những người mắc NAFLD có nguy cơ mắc các vấn đề sức khỏe khác cao hơn, chẳng hạn như bệnh tim mạch, nhưng họ thường không mắc các vấn đề nghiêm trọng về gan.

“Ban đầu, [NAFLD] chỉ đơn giản là [một] sự tích tụ của các hạt chất béo” trong tế bào gan, Konstantin Salnikow, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, giải thích. Tình trạng này có thể được kiểm soát, hoặc thậm chí đảo ngược, bằng cách tập thể dục và thay đổi chế độ ăn uống của một người.

Những người mắc bệnh béo phì có nguy cơ mắc NAFLD cao hơn. “Béo phì rất phổ biến; Lopa Mishra, MD, điều tra viên cao cấp của nghiên cứu cho biết một phần ba dân số thế giới mắc bệnh này. Và có tới 90% những người bị béo phì nặng được cho là mắc NAFLD.

Trong một số trường hợp, NAFLD tiến triển thành một tình trạng nghiêm trọng hơn được gọi là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, hay NASH. Ở những người bị NASH, sự tích tụ chất béo gây viêm gan và xơ hóa, nơi mô sẹo tích tụ trong gan. Trong một số trường hợp, NASH có thể dẫn đến xơ gan, một dạng xơ hóa nghiêm trọng hơn.

Và những người bị NASH thường phát triển HCC. Tiến sĩ Mishra cho biết: “Mặc dù không rõ nguyên nhân gây ra sự chuyển đổi này nhưng “có tới 12% người mắc NASH tiếp tục phát triển ung thư [gan]”.

Tuy nhiên, nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng một loại protein gọi là TGF-β có thể liên quan đến quá trình này.

Tiến sĩ Salnikow cho biết các nghiên cứu đã chỉ ra rằng TGF-β có thể ngăn chặn hoặc thúc đẩy sự phát triển của nhiều loại khối u, tùy thuộc vào bối cảnh. Ví dụ, TGF-β ngăn tế bào bình thường trở thành tế bào ung thư, nhưng lại thúc đẩy quá trình di căn trong tế bào ung thư.

Và TGF-β được biết là đặc biệt thúc đẩy quá trình xơ hóa. Tiến sĩ Mishra giải thích: “Thực sự [mức độ nghiêm trọng của] tình trạng xơ hóa dự đoán liệu những người mắc NASH có bị ung thư hay không và TGF-β đóng một vai trò quan trọng trong quá trình xơ hóa.

Nhóm của Tiến sĩ Mishra đã quyết định xem xét kỹ hơn β2-spectrin vì nó tổ chức các protein khác trong lộ trình truyền thông tế bào do TGF-β điều phối. Thật vậy, một nghiên cứu trước đó đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư không phản ứng với hoạt động của TGF-β như mong đợi khi vắng mặt β2-spectrin.

Phòng bệnh gan nhiễm mỡ và ung thư gan ở chuột

Để điều tra xem liệu β2-spectrin có thúc đẩy NAFLD hay NASH hay không, Tiến sĩ Rao và nhóm của cô đã so sánh gan của những con chuột biến đổi gen thiếu protein trong tế bào gan của chúng với gan của những con chuột bình thường.

Những con chuột biến đổi gen dường như không bị suy giảm chức năng gan mặc dù thiếu β2-spectrin. Tiến sĩ Mishra nói: “Đó là một bất ngờ lớn. Vì β2-spectrin được tìm thấy trong hầu hết các tế bào nên các nhà nghiên cứu cho rằng nó rất quan trọng đối với chức năng của tế bào.

Các nhà nghiên cứu tiếp tục cho chuột ăn một trong hai chế độ ăn được biết là gây ra NAFLD và NASH: chế độ ăn nhiều chất béo hoặc “chế độ ăn phương Tây”. Tiến sĩ Mishra giải thích, chế độ ăn kiêng phương Tây “đã thực sự được chứng minh là tái tạo NASH ở người” ở chuột, và có “hàm lượng chất béo, hàm lượng carbohydrate khác” so với chế độ ăn nhiều chất béo. Mặc dù chế độ ăn kiêng phương Tây có hàm lượng chất béo thấp hơn chế độ ăn nhiều chất béo, nhưng nó vẫn được chứng minh là gây ra NASH.

Khi được cho ăn một trong hai chế độ ăn gây bệnh này, những con chuột thiếu β2-spectrin trong gan không phát triển NASH, trong khi những con chuột bình thường thì có. Những con chuột biến đổi gen cũng tăng cân ít hơn và có ít mỡ trong cơ thể hơn.

Mất β2-spectrin trong gan của họ đã ngăn ngừa NASH—nhưng nó có ngăn ngừa cả ung thư gan không? Để tìm hiểu, các nhà nghiên cứu cần phải thay đổi phương pháp của họ. Tiến sĩ Mishra giải thích, ngay cả ở những con chuột bình thường, HCC cũng không xảy ra đủ thường xuyên để kiểm tra xem việc loại bỏ β2-spectrin có thể ngăn ngừa ung thư hay không.

Để tăng tốc độ xuất hiện ung thư ở chuột, các nhà nghiên cứu đã tạo ra HCC bằng một chất hóa học gọi là DEN. Những con chuột bình thường được điều trị bằng DEN đã phát triển khối u gan, ngay cả khi được cho ăn theo chế độ tiêu chuẩn.

So với những con chuột bình thường, khi những con chuột thiếu β2-spectrin trong gan được điều trị bằng DEN, chúng có ít khối u gan hơn và các khối u đã hình thành trung bình nhỏ hơn.

Nhóm nghiên cứu cũng có thể ngăn ngừa và điều trị NASH ở chuột bình thường bằng cách nhắm mục tiêu vào β2-spectrin. Để làm như vậy, họ đã thiết kế các phân tử RNA, được gọi là RNA can thiệp nhỏ (siRNA), có thể làm giảm lượng β2-spectrin được tạo ra trong tế bào.

Những con chuột được điều trị bằng siRNA và sau đó được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo sẽ tăng cân ít hơn và ít mỡ hơn so với những con chuột không được điều trị.

Hơn nữa, khi những con chuột đã phát triển NASH sau khi được cho ăn theo chế độ ăn phương Tây được điều trị bằng siRNA, bệnh của chúng được cải thiện, được đo bằng lượng chất béo và đường trong máu thấp hơn.

Để đánh giá tốt hơn liệu những phát hiện của họ ở chuột có thể áp dụng cho người hay không, các nhà nghiên cứu sau đó đã chuyển sang một mô hình NASH khác — một hỗn hợp tế bào gan người, tế bào miễn dịch và tế bào hỗ trợ trong cấu trúc 3-D. Tiến sĩ Salnikow giải thích, mô hình nuôi cấy 3-D này giống gan người hơn là chỉ các tế bào gan trong môi trường nuôi cấy.

Các mẫu nuôi cấy 3-D được xử lý bằng siRNA β2-spectrin có ít đặc điểm thường thấy ở gan của người bị NASH, bao gồm cả hoạt động của một số gen, so với các mẫu nuôi cấy 3-D được xử lý bằng phương pháp điều trị đối chứng. Các nhà nghiên cứu không thể biết liệu ung thư có được ngăn chặn trong mô hình này hay không, vì các mẫu nuôi cấy 3-D không hình thành khối u.

Đưa thuốc nhắm đích β2-spectrin vào phòng khám

Một câu hỏi lớn hiện nay là liệu liệu pháp siRNA cho NASH có khả năng hữu ích ở người hay không. Tiến sĩ Mishra lưu ý rằng một loại thuốc siRNA đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị một dạng bệnh gan khác gọi là rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan.

Cô ấy nói: “Vì vậy, các chiến lược điều trị siRNA cho gan đã được chứng minh là có hiệu quả.

Nhưng vẫn còn nhiều bước cần thực hiện trước khi một loại thuốc siRNA giống như loại được sử dụng trong nghiên cứu này có thể được sử dụng để điều trị cho những người mắc NAFLD hoặc NASH, Tiến sĩ Mishra thừa nhận. Mặc dù những con chuột được sử dụng trong nghiên cứu của họ “trông hoàn toàn ổn”, cô ấy tiếp tục, nhưng cần có thêm các nghiên cứu về độ an toàn trước khi có thể tiến hành các nghiên cứu trên người.

Và trong khi nhắm mục tiêu β2-spectrin với những con chuột được siRNA bảo vệ khỏi ung thư do hóa chất gây ra, đồng thời ngăn ngừa và điều trị NAFLD ở chuột, vẫn còn phải xem liệu một loại thuốc như vậy có ngăn ngừa HCC ở những người mắc NASH hay không, Tiến sĩ Rao và các đồng nghiệp của cô đã viết.

Cũng có những câu hỏi mở liên quan đến cách thức chính xác mà β2-spectrin thúc đẩy NAFLD. Mặc dù nhóm của Tiến sĩ Mishra đã xác định được một số cơ chế phân tử mà protein thúc đẩy sự tích tụ chất béo trong gan, nhưng câu hỏi vẫn là: “Làm thế nào để [β2-spectrin] thực sự gây ra bệnh gan nhiễm mỡ?” Tiến sĩ Mishra hỏi.

Nhóm nghiên cứu cũng quan tâm đến việc xác định các phần cụ thể của protein β2-spectrin chịu trách nhiệm thúc đẩy NAFLD. Thông tin này có khả năng có thể được sử dụng để phát triển một loại thuốc phân tử nhỏ nhằm ngăn chặn hoạt động này của β2-spectrin.

Theo Tiến sĩ Salnikow, nghiên cứu này cũng có thể có tác động đến sự hiểu biết của các nhà khoa học về NAFLD và ung thư gan nói chung.

Ông nói: “Đây là điểm khởi đầu để hiểu vai trò của con đường TGF-β” trong quá trình chuyển đổi từ NASH sang ung thư gan. “Đây chỉ là phần nổi của tảng băng chìm.”