Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSK) đã báo cáo kết quả của một sáng kiến nhằm mô tả đặc điểm của các đột biến gen trong các khối u từ hơn 10.000 bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối được điều trị tại trung tâm.

Nhóm nghiên cứu đã sử dụng xét nghiệm giải trình tự DNA có tên MSK-IMPACT để mô tả các đột biến gen trong khối u của bệnh nhân và sử dụng thông tin đó để so khớp hàng trăm bệnh nhân với các liệu pháp nhắm mục tiêu hiện có hoặc với các thử nghiệm lâm sàng. Các nhà nghiên cứu đang tiếp tục theo dõi những người tham gia để đánh giá kết quả lâu dài của họ.

Họ cũng xác định các đột biến di truyền mới liên quan đến ung thư và tìm thấy các đột biến nổi tiếng ở các loại ung thư mà các đột biến này chưa từng được quan sát thấy trước đây. Tất cả dữ liệu từ nghiên cứu đã được cung cấp công khai theo cách bảo vệ quyền riêng tư của bệnh nhân, cho phép các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới truy cập và phân tích chúng.

Các kết quả chứng minh rằng nỗ lực toàn diện, toàn doanh nghiệp để lập bản đồ thay đổi di truyền khối u của bệnh nhân là khả thi, có thể cung cấp thông tin quan trọng để chăm sóc bệnh nhân kịp thời và có thể giúp định hình tương lai của liệu pháp điều trị ung thư, các nhà nghiên cứu viết.

Đã có “dữ liệu đã được sử dụng bởi các phòng thí nghiệm nghiên cứu tại Sloan Kettering và được sử dụng và thảo luận như một phần của chăm sóc lâm sàng thông thường,” điều tra viên chính của nghiên cứu, Michael Berger, Ph.D.

Kết quả của nghiên cứu đã được báo cáo vào ngày 8 tháng 5 trên tạp chí Nature Medicine .

Trình tự thế hệ tiếp theo

Các xét nghiệm giải trình tự DNA có thể xác định các đột biến gen thúc đẩy sự tăng trưởng hoặc phát triển ung thư của từng bệnh nhân, điều này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng xác định phương pháp điều trị thích hợp nhất.

Thử nghiệm MSK-IMPACT sử dụng giải trình tự thế hệ tiếp theo, một công nghệ cho phép một số phần DNA được giải trình tự đồng thời hàng trăm lần, tạo ra hồ sơ đột biến gen một cách nhanh chóng và có độ chính xác cao. Các nhà nghiên cứu đã thiết kế thử nghiệm để xác định các loại biến đổi gen khác nhau, bao gồm đột biến điểm bên trong và bên ngoài gen, thay đổi số lượng bản sao của gen và sắp xếp lại DNA.

Trong thời gian nghiên cứu, MSK-IMPACT ban đầu đã thử nghiệm sự thay đổi ở 341 gen và sau đó được mở rộng để bao gồm tổng số 410 gen. Tiến sĩ Berger giải thích, những thay đổi trong bài kiểm tra liên tục được xem xét và sửa đổi bởi một nhóm gồm các bác sĩ lâm sàng, nhà nghiên cứu và chuyên gia tin sinh học lâm sàng, cho phép họ thêm các gen liên quan đến ung thư mới được phát hiện hoặc các gen đang được nghiên cứu trong phòng thí nghiệm hoặc lâm sàng tại MSK .

Một số xét nghiệm giải trình tự chỉ tập trung vào những thay đổi thường thấy ở một loại ung thư. Nhưng vì xét nghiệm MSK-IMPACT bao gồm những thay đổi trong hàng trăm gen nên đây là một phương pháp rộng hơn có thể áp dụng cho bất kỳ người nào có khối u rắn.

Các nhà nghiên cứu đã kiểm tra DNA từ một mẫu sinh thiết của khối u nguyên phát hoặc di căn của từng bệnh nhân và để so sánh, DNA bình thường từ các tế bào máu của bệnh nhân. Điều này cho phép chúng tách biệt các đột biến di truyền với các đột biến không di truyền hoặc soma. Thử nghiệm và phân tích thường được hoàn thành trong vòng chưa đầy 3 tuần.

Trong khoảng thời gian 2 năm, các nhà điều tra đã thử nghiệm 10.945 mẫu khối u từ 10.336 bệnh nhân với 62 loại ung thư tiến triển hoặc di căn, những người thường trải qua nhiều đợt điều trị ung thư.

Nhìn chung, họ đã tìm thấy 78.066 đột biến, 22.989 thay đổi về số lượng bản sao gen và 1.875 sắp xếp lại DNA. Phần lớn những thay đổi này đã không được xác định trước đó. Họ ước tính rằng 81% các thay đổi sẽ bị bỏ qua bởi các thử nghiệm giải trình tự khác vốn chỉ đọc các vùng gen thường xuyên bị đột biến, được gọi là các điểm nóng.

Các nhà nghiên cứu đã so sánh các đột biến được xác định bởi MSK-IMPACT với các đột biến được tìm thấy qua Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA), một sáng kiến được hỗ trợ bởi NCI và Viện nghiên cứu bộ gen người quốc gia đã giải trình tự và phân tích các khối u nguyên phát chưa được điều trị từ hơn 11.000 bệnh nhân mắc một số loại ung thư. bệnh ung thư.

Nhìn chung, kết quả của MSK-IMPACT và TCGA rất nhất quán. Tuy nhiên, họ đã tìm thấy nhiều đột biến với tần suất cao hơn trong nghiên cứu MSK, điều này có thể phản ánh sự khác biệt về gen giữa các khối u nguyên phát và khối u tiến triển hoặc di căn, Tiến sĩ Berger giải thích.

Họ cũng tìm thấy một số đột biến có liên quan đến tình trạng kháng thuốc mà không được phát hiện—và dự kiến sẽ không được phát hiện—trong nghiên cứu TCGA, chẳng hạn như đột biến ở gen thụ thể androgen dẫn đến khả năng kháng thuốc ngăn chặn thụ thể androgen.

Tiến sĩ Berger nói: “Nhìn chung, mọi thứ khá giống nhau, nhưng chúng tôi thấy có sự khác biệt dự kiến. “Chúng tôi sẽ tiếp tục khai thác dữ liệu để tìm kiếm các đột biến mắc phải liên quan đến sự tiến triển của khối u.”

Ngoài ra, các nhà điều tra đã tìm thấy một số thay đổi di truyền được nghiên cứu kỹ lưỡng trong các loại ung thư không mong đợi. Ví dụ, một số sắp xếp lại DNA dẫn đến các gen hợp nhất, bao gồm cả những gen liên quan đến gen ALK , thường xuất hiện trong các khối u phổi. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu của MSK đã tìm thấy những gen hợp nhất này ở 11 loại ung thư khác.

Kiến thức về những thay đổi di truyền thúc đẩy sự phát triển ung thư của bệnh nhân có thể được sử dụng để hướng dẫn điều trị cho họ. Ở gần 90% bệnh nhân, các nhà nghiên cứu đã xác định được ít nhất một biến đổi di truyền thúc đẩy sự tăng trưởng hoặc phát triển của bệnh ung thư.

Tuy nhiên, không phải mọi sự thay đổi “trình điều khiển” đều có thể thực hiện được về mặt lâm sàng, nghĩa là có thể dự đoán phản ứng của bệnh nhân đối với liệu pháp nghiên cứu hoặc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt. Một sự thay đổi có thể là một “trình điều khiển” ung thư, nhưng nó có thể không thể thực hiện được nếu không có liệu pháp hiện có nào nhắm vào nó. Sử dụng cơ sở dữ liệu liệt kê các đột biến có thể điều trị được trên lâm sàng, họ phát hiện ra rằng 37% bệnh nhân có ít nhất một đột biến có thể điều trị được trên lâm sàng.

Ngoài ra, một số bệnh nhân không có một đột biến có thể hành động đơn lẻ, mà là một nhóm các đột biến có thể hành động về mặt lâm sàng khi xuất hiện cùng nhau. Các nhóm này, được gọi là dấu hiệu đột biến, cũng có thể dự đoán phản ứng của bệnh nhân đối với một liệu pháp điều tra hoặc đã được phê duyệt.

Ví dụ, một dấu hiệu đột biến được gọi là sự mất ổn định của kính hiển vi có thể dự đoán phản ứng của bệnh nhân đối với việc điều trị bằng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Hàng trăm bệnh nhân có chữ ký này sau đó đã được tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng và đáp ứng tốt với điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Tác động của MSK-IMPACT

Tiến sĩ Berger cho biết chương trình MSK-IMPACT “là một nỗ lực rất lớn của cả nhóm”. “Hàng trăm người tham gia,” bao gồm các nhóm bác sĩ lâm sàng, nhà nghiên cứu, chuyên gia tin sinh học lâm sàng và kỹ sư phần mềm. Ông cho biết thêm, các đội này cũng phải duy trì sự phối hợp chặt chẽ với hệ thống hồ sơ y tế của bệnh viện.

Ngoài việc đóng vai trò là nguồn hướng dẫn điều trị cho từng bệnh nhân, dữ liệu tích lũy được từ các xét nghiệm này còn đóng vai trò là nguồn điều tra tức thời cho cộng đồng nghiên cứu ung thư. Tiến sĩ Berger giải thích: Các nhà nghiên cứu có thể thực hiện các thí nghiệm để khám phá chức năng sinh học của các đột biến được nghiên cứu xác định, điều này có khả năng giúp các bác sĩ lâm sàng giải thích kết quả giải trình tự gen của bệnh nhân.

Dữ liệu cũng đã giúp các nhà nghiên cứu lâm sàng xác định những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng mở tại MSK. Một số thử nghiệm, được gọi là thử nghiệm giỏ, tuyển chọn bệnh nhân dựa trên sự thay đổi di truyền của khối u, chứ không phải cơ quan nơi bệnh nhân bắt nguồn ung thư.

Tiến sĩ Berger giải thích: “Nếu một thử nghiệm lâm sàng mới được mở, chúng tôi có thể xác định những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất cùng một lúc và đăng ký họ rất nhanh chóng.

MSK-IMPACT được coi là xét nghiệm “bảng điều khiển được nhắm mục tiêu” vì nó giải trình tự các vùng DNA được chọn. Tiến sĩ Jean Claude Zenklusen, giám đốc văn phòng chương trình TCGA của NCI cho biết, các phương pháp giải trình tự toàn diện như giải trình tự toàn bộ bộ gen hoặc toàn bộ exome — giải trình tự toàn bộ bộ gen hoặc các phần lớn của nó — có thể tăng cường hơn nữa các nỗ lực giải trình tự lâm sàng.

Ông giải thích: “Các bảng điều khiển [biased] theo mặc định bởi vì bạn đang chọn” những vùng DNA nào sẽ được sắp xếp theo trình tự. “Chúng ta có thể biết được nhiều điều hơn nữa từ việc giải trình tự toàn bộ bộ gen và toàn bộ bộ gen.”

Tiến sĩ Berger giải thích: “Nhưng với giới hạn hiểu biết hiện tại của chúng ta về di truyền ung thư, thông tin bổ sung thu thập được từ các xét nghiệm toàn diện này có thể không hữu ích trong phòng khám ngay bây giờ”. Ông nói: “Bằng cách sử dụng phương pháp nhắm mục tiêu, chúng tôi có thể tác động đến việc điều trị cho một số lượng lớn bệnh nhân hơn và xác định được nhiều ứng cử viên hơn cho các thử nghiệm lâm sàng.

Trong tương lai, Tiến sĩ Zenklusen tin rằng điều đó có thể thay đổi.

Ông nói: “Tôi nghĩ rằng tại một thời điểm nào đó, các bảng điều khiển được nhắm mục tiêu sẽ trở thành dĩ vãng vì việc đọc đầy đủ hơn sẽ cung cấp cho bạn nhiều thông tin hơn giúp bạn hiểu được bức tranh. “Tại sao lại sử dụng CliffsNotes thay vì đọc vở kịch Shakespeare thực tế?”