Các nhà nghiên cứu của NCI đã phát hiện ra rằng đối với loại vi-rút u nhú ở người (HPV) có nguy cơ cao phổ biến nhất gây ung thư cổ tử cung, một gen vi-rút quan trọng có thể cần phải có trình tự DNA chính xác. Các nhà nghiên cứu tin rằng những phát hiện này góp phần hiểu rõ hơn về sinh học của HPV và có thể có ý nghĩa đối với việc phòng ngừa và điều trị ung thư cổ tử cung.

Các nhà điều tra nghiên cứu đã phân tích bộ gen của HPV týp 16—một trong những tác nhân gây ung thư mạnh nhất ở người—từ hơn 5.000 phụ nữ bị nhiễm bệnh trên khắp thế giới, đây là nghiên cứu bộ gen lớn nhất về HPV16 cho đến nay. Một số phụ nữ trong nghiên cứu bị ung thư cổ tử cung trong khi những người khác thì không.

Họ phát hiện ra rằng trình tự gen gây ung thư của virus có tên là E7 gần như giống hệt nhau ở những phụ nữ bị ung thư cổ tử cung nhưng có nhiều đột biến khác nhau ở những người không bị ung thư.

“Chúng tôi biết rằng E7 rất quan trọng, nhưng chúng tôi đã không nhận ra rằng việc bảo tồn gen của nó có thể rất quan trọng đối với HPV16 gây ung thư,” trưởng nhóm nghiên cứu Lisa Mirabello, Ph.D., thuộc Bộ phận Di truyền và Dịch tễ Ung thư của NCI (DCEG) cho biết. . “Sự bảo tồn” đề cập đến việc liệu trình tự của một gen có không thay đổi theo thời gian hay không.

Những phát hiện mới đã được báo cáo trực tuyến vào ngày 7 tháng 9 trên tạp chí Cell .

Tiến sĩ Dohun Pyeon, phó giáo sư về miễn dịch học và vi sinh học tại Đại học Colorado, cho biết: “Nghiên cứu này thực sự chỉ ra rằng E7 là một gen gây ung thư rất quan trọng, được cho là quan trọng nhất đối với sự phát triển ung thư cổ tử cung liên quan đến HPV16. đã không tham gia vào nghiên cứu.

Biến đổi gen trong HPV16

Nhiễm trùng dai dẳng với một trong hàng tá loại HPV nguy cơ cao có thể dẫn đến ung thư cổ tử cung, hậu môn, hầu họng và các bệnh ung thư khác. Tuy nhiên, HPV16 là nguyên nhân của một nửa số ca ung thư cổ tử cung và một phần lớn hơn các bệnh ung thư khác liên quan đến HPV.

Mặc dù người ta ước tính rằng khoảng 40% phụ nữ sẽ bị nhiễm loại vi-rút HPV có nguy cơ cao vào một thời điểm nào đó trong đời, nhưng hầu hết các bệnh nhiễm trùng này đều được hệ thống miễn dịch kiểm soát thành công. Các nhà khoa học không hoàn toàn hiểu tại sao chỉ một số trường hợp nhiễm HPV vẫn tồn tại và dẫn đến tiền ung thư hoặc ung thư cổ tử cung.

Tiến sĩ Mirabello và các đồng nghiệp của cô đã lấy mẫu tế bào hoặc mô từ khoảng 3.960 phụ nữ bị nhiễm HPV16 ở Hoa Kỳ hoặc Costa Rica, những người bị nhiễm trùng lành tính, tiền ung thư cổ tử cung tiến triển hoặc ung thư. Tiền ung thư cổ tử cung tiến triển (còn gọi là CIN 3) có thể chuyển thành ung thư và ở Hoa Kỳ, nó được điều trị để ngăn ngừa tiến triển thành ung thư.

Họ đã tìm thấy sự đa dạng cao giữa các bộ gen HPV16 của tất cả các mẫu; chỉ có khoảng một phần tư bộ gen của HPV16 là hoàn toàn giống nhau giữa hai hoặc nhiều phụ nữ trong nghiên cứu. Khi xem xét số lượng đột biến, họ phát hiện ra rằng bộ gen HPV16 của phụ nữ bị nhiễm trùng lành tính có nhiều đột biến hơn so với bộ gen của phụ nữ bị tiền ung thư hoặc ung thư.

Cả E6 và E7 đều là gen gây ung thư của virus được cho là nguyên nhân gây ra sự phát triển ung thư ở phụ nữ nhiễm HPV16. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một lượng đột biến tương tự ở E6 ở những phụ nữ bị ung thư hoặc tiền ung thư và những phụ nữ bị nhiễm trùng lành tính.

Tuy nhiên, họ đã tìm thấy ít đột biến hơn ở E7 ở những phụ nữ bị tiền ung thư hoặc ung thư so với những phụ nữ bị nhiễm trùng lành tính. Trên thực tế, đối với những phụ nữ bị tiền ung thư hoặc ung thư, E7 có ít đột biến nhất so với bất kỳ gen nào khác trong bộ gen của HPV16.

Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy các mẫu tương tự khi họ phân tích bộ gen HPV16 từ hơn 1.600 mẫu ung thư cổ tử cung thu được từ phụ nữ ở 39 quốc gia khác nhau.

Tác giả chính của nghiên cứu, Mark Schiffman, MD, cũng của DCEG , cho biết phát hiện của nhóm cho thấy khả năng gây ung thư “mạnh mẽ độc nhất” của HPV16 “phụ thuộc vào protein E7 còn lại ở dạng chính xác của nó”. .

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu đã điều tra làm thế nào đột biến trong E7 có thể phát sinh. Họ đã chuyển sang một họ enzyme trong tế bào người, được gọi là APOBEC3, giúp chống lại sự lây nhiễm bằng cách đưa các đột biến vào DNA của virus. Nếu không được sửa chữa, những đột biến này có khả năng làm giảm khả năng tồn tại của virus trong tế bào người. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng enzyme APOBEC3 có thể giúp các tế bào chống lại sự lây nhiễm của HPV16.

Các enzym APOBEC3 có xu hướng tạo ra các đột biến trong một chuỗi DNA ngắn cụ thể. Tiến sĩ Mirabello và các đồng nghiệp của cô đã phát hiện ra rằng, trong bộ gen của HPV16 từ những phụ nữ bị nhiễm trùng lành tính, các đột biến ở E7 thường xuất hiện trong chuỗi DNA liên quan đến APOBEC3 này. Họ viết rằng điều này làm tăng khả năng các đột biến trong E7 có thể do enzyme APOBEC3 gây ra.

Hiểu vai trò của E7 trong ung thư cổ tử cung

Các nhà nghiên cứu hiện đang xem xét kỹ hơn các đột biến có thể do APOBEC3 gây ra. Tiến sĩ Mirabello cho biết: Bằng cách so sánh những đột biến này trên bộ gen virus của phụ nữ mắc và không mắc bệnh ung thư hoặc tiền ung thư, mục tiêu của họ là “thử và hiểu những đột biến nào đang có tác động tiêu cực đến khả năng gây ung thư của virus”.

Việc xác định một dấu ấn sinh học di truyền (chẳng hạn như một đột biến cụ thể) “có thể gợi ý nhiễm trùng HPV16 nào có khả năng tiến triển thành ung thư sẽ mang lại lợi ích lâm sàng to lớn,” Elizabeth White, Tiến sĩ, Đại học Pennsylvania, và Karl Munger, Ph.D., của Đại học Tufts đã viết trong một bài bình luận kèm theo. Ví dụ, nó có thể giúp xác định những phụ nữ bị nhiễm HPV16 nên khám sàng lọc ung thư cổ tử cung thường xuyên hơn.

Chính xác làm thế nào đột biến E7 có thể làm giảm khả năng gây ung thư của HPV16 cũng chưa được biết. Tiến sĩ Pyeon cho biết, sự hiểu biết tốt hơn có thể đến từ một phân tích về tác động của đột biến E7 đối với protein trong tế bào cổ tử cung của con người.

Ông giải thích: “Protein E7 liên kết với hàng chục, có thể là hàng trăm protein trong tế bào người. Ví dụ, E7 liên kết và thúc đẩy sự phân hủy của pRB, một loại protein của con người đóng vai trò chính trong việc kiểm soát sự phát triển của tế bào. Đột biến gen có khả năng phá vỡ hoặc tăng cường liên kết của E7 với các protein mục tiêu này.