Các nhà nghiên cứu đã tạo ra một mô hình ung thư ở cá ngựa vằn cho phép họ ghi lại hình ảnh trực tiếp của các khối u đang hình thành và phát triển, trong một số trường hợp là từ một tế bào đơn lẻ. Sử dụng mô hình này, các nhà nghiên cứu đã mô tả một số thay đổi di truyền và biểu sinh ban đầu liên quan đến khối u ác tính, dạng ung thư da nguy hiểm nhất.

Ở cá, một sự kiện quan trọng trong sự phát triển của khối u ác tính là sự kích hoạt, trong các tế bào sản xuất sắc tố biệt hóa, của một chương trình di truyền thường xảy ra trong quá trình phát triển phôi. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc lập trình lại các tế bào trưởng thành này, được gọi là tế bào hắc tố, đã mang lại cho chúng một số đặc điểm của tế bào gốc, chẳng hạn như khả năng phát triển và phân chia thường xuyên.

Charles Kaufman, MD, Ph.D., của Bệnh viện Nhi đồng Boston, và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo phát hiện của họ trên tạp chí Science vào ngày 29 tháng 1. Mô hình này dựa vào một loại protein huỳnh quang để đánh dấu các tế bào đã được lập trình lại, cho phép các nhà điều tra quan sát nguồn gốc của bệnh ung thư.

“Với mô hình cá ngựa vằn, chúng tôi có thể trực tiếp chứng kiến các tế bào trưởng thành quay trở lại giai đoạn tế bào gốc,” Leonard Zon, MD, người chỉ đạo Chương trình Nghiên cứu Tế bào gốc tại Bệnh viện Nhi đồng Boston và dẫn đầu nghiên cứu cho biết. “Điều này [tái lập trình] cuối cùng đã tàn phá sự phát triển của bệnh ung thư ở cá ngựa vằn.”

Loài cá này đã được thiết kế để mang hai thay đổi di truyền trong các tế bào hắc tố của chúng thường được tìm thấy trong các khối u ác tính ở người: đột biến V600E trong gen BRAF , cũng được tìm thấy ở hầu hết các nốt ruồi lành tính và mất một gen gọi là p53 , giúp ngăn chặn khối u.

Mặc dù tất cả các tế bào hắc tố đều mang những thay đổi này, cá ngựa vằn chỉ phát triển một đến ba khối u hắc tố. Các nhà nghiên cứu nhận thấy lý do là sự kiện thứ ba – tái lập trình di truyền – được yêu cầu để biến đổi các tế bào hắc tố thành các tế bào sẽ phát triển thành ung thư.

Steven X. Hou, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của NCI, người điều tra tế bào gốc và khối u, cho biết: “Các phát hiện cho thấy rằng việc tái lập trình các tế bào bị đột biến sang trạng thái kém trưởng thành hơn có thể quan trọng trong quá trình phát triển khối u. -khởi tạo các tế bào nhưng không tham gia vào nghiên cứu.

Các nhà nghiên cứu ung thư biết rằng một số đột biến gen nhất định thúc đẩy các khối u, nhưng vẫn còn nhiều điều phải tìm hiểu về cách một tế bào đơn lẻ mang các đột biến đó trở nên biến đổi và khối u phát sinh như thế nào, Tiến sĩ Hou lưu ý. Ông nói thêm: “Phương pháp đánh dấu tế bào được phát triển bằng cách sử dụng cá ngựa vằn sẽ là một công cụ mạnh mẽ để phân tích sự phát triển của các khối u trong cơ thể sống .

Các tác giả nghiên cứu lưu ý rằng kết quả nghiên cứu cũng có thể dẫn đến những cách mới để chẩn đoán khối u ác tính dựa trên các dấu hiệu di truyền liên quan đến sự biến đổi của các tế bào da bị đột biến. Và việc hiểu các cơ chế làm cơ sở cho quá trình chuyển đổi có thể cho phép các nhà nghiên cứu khám phá các cách để nhắm mục tiêu chúng.

Tìm một dấu hiệu của sự biến đổi

Khi dự án bắt đầu trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Zon một thập kỷ trước, mục tiêu là tìm cách phát hiện khối u ác tính ở cá ngựa vằn bằng các đột biến BRAF và p53 trước khi vết sưng (chỉ ra sự hiện diện của khối u ác tính) xuất hiện.

Một bước tiến quan trọng đã đến khi các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng một gen có tên là Crestin , được biểu hiện trong một cấu trúc gọi là mào thần kinh trong quá trình phát triển phôi sớm và sau đó bị tắt, được biểu hiện trong các khối u ác tính lớn ở cá ngựa vằn. Để tận dụng phát hiện này, Tiến sĩ Kaufman và các đồng nghiệp của ông đã biến đổi cá để biểu hiện một loại protein màu xanh lục phát huỳnh quang mỗi khi crestin được bật trong các tế bào trưởng thành.

Tiến sĩ Kaufman cho biết: “Một khoảnh khắc tuyệt vời trong nghiên cứu này là nhìn thấy ung thư khi nó còn là một tế bào đơn lẻ. “Vào thời điểm đó, sự thay đổi trong tế bào – quá trình lập trình lại – đã xảy ra,” ông nói thêm.

Trong suốt 2 tuần, các nhà nghiên cứu có thể xem các tế bào hắc tố được lập trình lại về mặt di truyền đơn lẻ được phân chia để trở thành những mảng tế bào biến đổi nhỏ. Mọi tế bào hắc tố biểu hiện mào trong nghiên cứu đều tiến triển thành khối u ác tính.

Tiến sĩ Glenn Merlino, một nhà điều tra CCR nghiên cứu về khối u ác tính và cũng không có vai trò gì trong nghiên cứu cho biết: “ Crestin cực kỳ hữu ích như một chất đánh dấu ở cá. “Nghiên cứu này cho chúng ta thấy các tế bào khối u ác tính đến từ đâu và cho phép chúng ta nhìn thấy các khía cạnh của quá trình mà chúng ta không thể nhìn thấy bằng cách khác.”

Các nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng việc kích hoạt các chương trình di truyền phôi thai có thể đóng một vai trò trong bệnh ung thư, nhưng vẫn chưa rõ khi nào việc tái lập trình này có thể xảy ra trong sự phát triển của các khối u. Các tác giả nghiên cứu cho biết những phát hiện mới cho thấy rằng nó có thể xảy ra rất sớm trong giai đoạn khởi phát của bệnh ung thư.

Tiến sĩ Kaufman nói: “Bước tiếp theo là hiểu quá trình này bắt đầu như thế nào. “Các tế bào đã biến đổi đang phản ứng với một tín hiệu riêng biệt đang đẩy chúng trở lại giai đoạn phát triển trước đó.”

Mặc dù các cơ chế chính xác kiểm soát việc tái lập trình di truyền của tế bào hắc tố ở cá ngựa vằn vẫn chưa được biết, nhưng các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một số manh mối. Họ đã xác định được một vùng nhiễm sắc thể chứa các gen điều hòa mào trong quá trình phát triển phôi thai và hình thành khối u ác tính, bao gồm cả một vùng được gọi là sox10 . Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng phiên bản con người của sox10 được thể hiện ở mức độ bất thường trong các khối u ác tính ở người.

Một sự thay đổi của số phận

Mô hình đặt ra một câu hỏi cơ bản về bệnh ung thư mà nó có khả năng giúp trả lời: Tại sao một số tế bào chứa các đột biến gen liên quan đến ung thư không bao giờ tiến triển thành khối u? Ví dụ, phần lớn các nốt ruồi lành tính mang đột biến BRAF được tìm thấy ở hầu hết các khối u ác tính, nhưng những nốt ruồi này hiếm khi tiến triển thành ung thư. Ở cá ngựa vằn, khối u ác tính cũng hiếm khi xảy ra, mặc dù tất cả các tế bào hắc tố đều chứa đột biến BRAF và p53 .

Tiến sĩ Merlino lưu ý: “Với sự biểu hiện của gen mào trong các tế bào cá ngựa vằn, đã có một sự chuyển đổi rất cụ thể từ một tế bào trưởng thành sang một tế bào kém trưởng thành hơn. “Điều này mang lại cho các tế bào một số tính dẻo mà tế bào gốc có nhưng tế bào trưởng thành thì không.”

Đối với Tiến sĩ Zon, công tắc đại diện cho sự thay đổi danh tính hoặc số phận của một tế bào. Ông cho biết thêm, sự thay đổi số phận trong các tế bào hắc tố của cá ngựa vằn cũng làm nổi bật những điểm tương đồng tiềm năng giữa cách các khối u phát sinh và sự phát triển của các mô trong cơ thể.

Tiến sĩ Zon tiếp tục: “Quá trình tế bào gốc tạo ra các mô của cơ thể dường như được tái hấp thu trong bệnh ung thư. “Bằng cách nghiên cứu sinh học phát triển—và cụ thể là cách các cơ quan phát triển—chúng ta có thể học được nhiều điều về bệnh ung thư.”