Một con chuột béo phì (trái) và một con chuột có cân nặng bình thường (phải).

Tín dụng: Wikimedia Commons

Các nhà nghiên cứu đã xác định được một cơ chế sinh học có thể giúp giải thích mối liên hệ lâu dài giữa béo phì và tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng ở người. Các nhà nghiên cứu nhận thấy ở chuột, lượng calo dư thừa làm giảm quá trình sản xuất hormone kích hoạt đường truyền tín hiệu liên quan đến việc ngăn chặn sự phát triển của khối u trong ruột kết và trực tràng.

Sự biểu hiện của hormone guanylin, chỉ được sản xuất và hoạt động trong ruột kết, thường giảm ở những người béo phì.

Dựa trên kết quả của họ, các nhà nghiên cứu đã xác định được một loại thuốc hiện có, linaclotide (Linzess®), tương tự như guanylin và biểu hiện của thuốc giảm ở những người béo phì. Loại thuốc này hiện đang được đánh giá trong các nghiên cứu trên người về khả năng giải quyết những thay đổi sinh học liên quan đến béo phì và tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng.

Nghiên cứu do Scott Waldman, MD, Ph.D., thuộc Đại học Thomas Jefferson ở Philadelphia, dẫn đầu, đã xuất hiện trên tạp chí Nghiên cứu Ung thư vào ngày 15 tháng 1.

Nguy cơ phát triển ung thư đại trực tràng cao hơn ở những người béo phì so với những người gầy. Mặc dù mối liên quan này đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu, cơ chế (hoặc các cơ chế) mà béo phì có thể thúc đẩy ung thư vẫn chưa được biết.

Trong nghiên cứu này, Tiến sĩ Waldman và các đồng nghiệp của ông đã tiếp nối những phát hiện trong các nghiên cứu trước đó rằng, ở người và động vật, việc mất guanylin góp phần vào sự phát triển của ung thư ruột kết bằng cách làm im lặng sự biểu hiện của thụ thể của nó trên các tế bào biểu mô lót ruột. . Thụ thể này, được gọi là guanylyl cyclase C (GUCY2C), hoạt động như một chất ức chế khối u bằng cách điều chỉnh sự tái tạo thường xuyên của biểu mô ruột.

Để điều tra xem béo phì có liên quan đến quá trình này hay không, các nhà điều tra đã nghiên cứu những con chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo gây béo phì hoặc chế độ ăn nhiều carbohydrate không gây béo phì. Bất kể những con chuột được cho ăn theo chế độ nào, các nhà điều tra nhận thấy rằng biểu hiện guanylin đã giảm và biểu mô ruột cho thấy những thay đổi đặc trưng của sự phát triển khối u.

Hơn nữa, một dòng chuột không bị béo phì khi đáp ứng với chế độ ăn nhiều chất béo cũng cho thấy giảm biểu hiện guanylin và bằng chứng về sự thay đổi biểu mô liên quan đến ung thư khi được cho ăn chế độ ăn này. Ngược lại, những con chuột có xu hướng tăng cân di truyền mà không ăn thêm calo vẫn duy trì mức hormone bình thường. Cuối cùng, ở những con chuột béo phì được cho ăn theo chế độ giàu chất béo, nồng độ guanylin trở lại bình thường sau 4 tuần theo chế độ ăn hạn chế calo mặc dù những con chuột này không giảm cân đáng kể.

Các tác giả đã viết rằng những quan sát này cho thấy rằng “sự ức chế guanylin… phản ánh lượng calo ăn vào, chứ không phải loại calo” hoặc các thay đổi về viêm nhiễm hoặc trao đổi chất khác thường liên quan đến béo phì. Phát hiện này là một bất ngờ bởi vì chính những thay đổi trao đổi chất này mà béo phì thường được cho là dẫn đến ung thư.

Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy lượng calo dư thừa có thể làm giảm biểu hiện guanylin bằng cách gây ra phản ứng căng thẳng trong các tế bào được gọi là phản ứng protein mở ra. Phản ứng protein mở ra thường được kích hoạt khi các protein không mở ra hoặc gấp sai tích tụ trong mạng lưới nội chất. Phản ứng căng thẳng này cũng có liên quan đến một số bệnh.

“Nghiên cứu này xác định khá thuyết phục một trong những cơ chế có thể liên quan đến ung thư đại trực tràng và béo phì,” Asad Umar, DVM, Ph.D., trưởng Nhóm Nghiên cứu Ung thư Đường tiêu hóa và Ung thư Khác thuộc Phòng Phòng chống Ung thư của NCI nhận xét. “Các nhà nghiên cứu cũng xác định một biện pháp can thiệp khả thi có thể loại bỏ các tác động tiêu cực của chế độ ăn nhiều calo.”

Khi các nhà nghiên cứu sử dụng các công cụ di truyền để thay thế hormone bị thiếu ở chuột, họ đã khôi phục hoạt động ức chế khối u và ngăn ngừa ung thư—ngay cả ở những động vật tiếp tục tiêu thụ lượng calo dư thừa. Tiến sĩ Waldman cho biết trong một thông cáo báo chí: “Nghiên cứu này chứng minh rằng nếu bạn có thể ngăn ngừa sự mất mát hormone thì bạn cũng có thể ngăn chặn sự phát triển của khối u.

Linaclotide, một loại thuốc viên, có cấu trúc tương tự như guanylin và liên kết với thụ thể GUCY2C. Hy vọng là loại thuốc đã được phê duyệt để điều trị một số bệnh nhân mắc hội chứng ruột kích thích, có thể kích hoạt thụ thể ức chế khối u và giúp ngăn ngừa những thay đổi ung thư xảy ra ở những bệnh nhân béo phì.

NCI đang tài trợ cho một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu nhằm đánh giá liệu việc điều trị bằng linaclotide có thể tạo ra những thay đổi trong con đường phân tử tương tự như những gì đã thấy trong nghiên cứu này hay không.

Tiến sĩ Umar cho biết: “Nếu vai trò ở người được xác nhận, thì điều đó sẽ tạo cơ sở cho các nghiên cứu phòng ngừa ung thư đại trực tràng ở người.