Phóng to

Việc xác định các đặc tính di truyền và chức năng của các tế bào ung thư kháng trị có thể giúp xác định các lựa chọn điều trị mới.

Tín dụng: Phỏng theo Brady S et al, Nat Comm. Tháng 11 năm 2017 doi: 10.1038/s41467-017-01174-3. CC 3.0

Những phát hiện từ một nghiên cứu mới cung cấp những hiểu biết mới về việc điều trị cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn có khối u không còn đáp ứng với các phương pháp điều trị hiện có.

Nghiên cứu cho thấy các tế bào trong các khối u kháng trị liệu này có chung một số đặc điểm quan trọng có khả năng làm cho các khối u dễ bị tổn thương trước các liệu pháp điều trị mà nếu không thì có thể không được xem xét.

Trong nghiên cứu—được tài trợ bởi Hiệp hội Sinh học Hệ thống Ung thư của NCI—các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích toàn diện các tế bào ung thư từ những phụ nữ bị ung thư vú di căn được thu thập liên tục trong suốt quá trình điều trị ung thư của họ. Các phân tích, bao gồm cả những phân tích trên các tế bào đơn lẻ, cho phép các nhà điều tra xác định sự khác biệt trong các tế bào ung thư riêng lẻ từ cùng một bệnh nhân, bao gồm xác định chính xác các tế bào kháng hoặc nhạy cảm với điều trị.

Nói chung, các phân tích của họ cho thấy rằng các tế bào kháng điều trị có chung một số đặc điểm chức năng quan trọng—được gọi là kiểu hình của chúng—nhà điều tra cấp cao của nghiên cứu, Tiến sĩ Andrea Bild, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Thành phố Hy vọng ở California, giải thích.

Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng, dựa trên kiểu hình của các tế bào kháng thuốc, họ có thể tiêu diệt thành công những tế bào đó bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Tiến sĩ Bild và các đồng nghiệp của cô đã báo cáo những phát hiện của họ vào ngày 1 tháng 11 trên tạp chí Nature Communications .

Tiến sĩ Bild cảnh báo rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa trước khi phương pháp xác định quần thể tế bào kháng thuốc này có thể được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân.

Tuy nhiên, cô ấy nói, “hy vọng rằng với thông tin này, cuối cùng chúng ta có thể sử dụng các liệu pháp nhắm vào các kiểu hình [khối u] cụ thể, ngoài những liệu pháp tác động lên các đột biến gen cụ thể và điều trị ung thư theo cách nhắm mục tiêu hơn.”

Hiểu về tính không đồng nhất của khối u

Ngay cả khi phương pháp điều trị ung thư ban đầu có tác dụng với bệnh nhân—bằng cách thu nhỏ khối u hoặc ngăn không cho chúng phát triển thêm—các tế bào khối u có thể trở nên kháng thuốc theo thời gian. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự kháng thuốc này xảy ra khi các tế bào ung thư tiến hóa để phát triển các cách phá vỡ các cơ chế mà phương pháp điều trị hoạt động.

Một yếu tố góp phần quan trọng vào việc kháng trị là hiện tượng được gọi là tính không đồng nhất của khối u. Các tế bào trong khối u không giống nhau. Thay vào đó, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào khác nhau có thể sở hữu những thay đổi di truyền khác nhau và dựa vào các đường truyền tín hiệu khác nhau để tồn tại, phát triển và lan rộng. Kết quả là, họ có thể phản ứng khác nhau với các loại thuốc khác nhau.

Shannon Hughes, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI giải thích: Các nhà nghiên cứu ngày càng đánh giá cao vai trò của tính không đồng nhất của khối u đối với khả năng kháng trị.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Hughes tiếp tục, mức độ mà tính không đồng nhất của tế bào khối u ảnh hưởng đến khả năng kháng thuốc “có thể thay đổi tùy theo loại khối u và loại khối u cũng như tùy theo phương pháp điều trị được sử dụng”.

Tiến sĩ Bild nhấn mạnh rằng trong quá trình tồn tại của các tế bào trong một khối u, sự không đồng nhất đó cũng có thể tiến hóa.

“Điều chúng ta không biết—và một câu hỏi thực sự quan trọng—là: Khi các khối u đang tiến triển, thì sự không đồng nhất [tế bào khối u] đó tiến triển như thế nào?” cô ấy nói.

Sự phát triển của các tiểu thể khối u trong quá trình điều trị ung thư

Đối với nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã phân tích các mẫu từ bốn bệnh nhân bị ung thư vú di căn mà mẫu có sẵn từ trước khi điều trị lần đầu và trong quá trình điều trị tiếp theo—kéo dài vài năm ở ba phụ nữ và gần 15 người ở người còn lại.

Để có thể thu thập hàng loạt mẫu khối u, các nhà nghiên cứu chủ yếu dựa vào các mẫu chất lỏng thường tích tụ trong phổi hoặc khoang phúc mạc của bệnh nhân ung thư vú di căn.

Đầu tiên, họ thực hiện giải trình tự DNA bộ gen để xác định các tế bào riêng lẻ trong ung thư của bệnh nhân có chứa các đột biến gen khác nhau và khác nhau theo những cách khác, được gọi là quần thể dưới dòng. Sau đó, họ phân tích các tế bào ung thư riêng lẻ từ các mẫu bằng công nghệ gọi là giải trình tự RNA đơn bào, cung cấp thông tin về kiểu hình của từng quần thể subclone.

Phân tích này cho phép các nhà nghiên cứu xác định kiểu hình duy nhất của các dòng con khối u khác nhau, cụ thể là những con đường truyền tín hiệu mà chúng đang sử dụng—chẳng hạn như những con đường kiểm soát khả năng phát triển của tế bào, làm giảm phản ứng miễn dịch hoặc ảnh hưởng đến khả năng lây lan của chúng.

Khi làm như vậy, họ có thể theo dõi sự tiến hóa của các kiểu hình của các dòng phụ kháng điều trị trong suốt quá trình điều trị của mỗi bệnh nhân.

Sự tiến hóa của các tế bào ung thư diễn ra theo một mô hình tương tự ở cả bốn bệnh nhân: Khi các tế bào nhạy cảm với một phương pháp điều trị ung thư nhất định chết đi, các dòng con kháng thuốc còn sót lại trở thành quần thể tế bào khối u chiếm ưu thế. Khi một phương pháp điều trị mới được thử nghiệm, nó cũng thường có tác dụng trong một thời gian, cho đến khi các quần thể dòng phụ kháng thuốc khác hình thành và thống trị khối u.

Trong ba trong số bốn trường hợp, khi bệnh nhân chuyển từ điều trị này sang điều trị khác, nghiên cứu do Tiến sĩ Sam Brady đứng đầu đã xác định được cái mà họ gọi là “sự kiện tắc nghẽn”, trong đó chỉ một quần thể tế bào kháng thuốc duy nhất chiếm ưu thế, thường là gần cuối đời bệnh nhân.

Tiến sĩ Bild cho biết kết quả đã giúp trả lời một câu hỏi quan trọng.

Cô giải thích: “Khi ung thư trở nên kháng thuốc, chúng tôi không chắc liệu chúng tôi có tìm thấy số lượng các dòng phụ khối u mới tăng lên hay không hay liệu sẽ có một số lượng hạn chế các dòng phụ kháng thuốc hay không.

Hướng dẫn điều trị ung thư dựa trên con đường truyền tín hiệu

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các dòng con kháng điều trị khác nhau có sự phụ thuộc đặc biệt vào các con đường truyền tín hiệu chung, bao gồm cả những con đường liên quan đến sự phát triển và biệt hóa tế bào, và những con đường có thể làm giảm phản ứng miễn dịch của cơ thể.

Phương pháp tiếp cận hệ thống để nghiên cứu sinh học ung thư

NCI đã thành lập Hiệp hội Sinh học Hệ thống Ung thư (CSBC) vào năm 2016, trao các khoản tài trợ cho các nhà điều tra để giải quyết các vấn đề quan trọng về ung thư từ một góc độ cụ thể: phân tích ung thư như một hệ thống sinh học phức tạp—về cơ bản là một cơ quan.

Phương pháp tiếp cận hệ thống dựa trên nhiều công cụ giống nhau được sử dụng để xác định các thay đổi di truyền và các yếu tố khác ảnh hưởng đến sự phát triển và tiến triển của khối u. Nhưng nó cũng sử dụng các phương pháp tính toán, toán học và các phương pháp khác để nghiên cứu ung thư như một mạng lưới phức tạp chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm gen, đường truyền tín hiệu và tương tác với các tế bào khác cũng như các yếu tố khác trong và xung quanh khối u, Tiến sĩ Hughes giải thích.

Bà tiếp tục cho biết chín trung tâm nghiên cứu hiện được tài trợ thông qua CSBC đang tập trung vào việc giải quyết một số thách thức lớn nhất mà bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân phải đối mặt, bao gồm di căn, kháng trị và tương tác giữa hệ thống miễn dịch và khối u.

Tiến sĩ Hughes cho biết: “Các nhóm sử dụng các phương pháp tiếp cận rất định lượng trong công việc của họ. Ví dụ, các nhà nghiên cứu do CSBC tài trợ thường phát triển các mô hình toán học “cho phép họ tích hợp nhiều loại dữ liệu khác nhau để đưa ra dự đoán về một quá trình sinh học quan trọng.”

Ví dụ, các tế bào kháng điều trị còn sót lại sau sự kiện thắt cổ chai thường có hoạt động gia tăng của các con đường kiểm soát một họ enzym gọi là thụ thể tyrosine kinase. Một số tyrosine kinase thụ thể đã được tìm thấy để thúc đẩy sự tiến triển của ung thư. Các liệu pháp nhắm mục tiêu một số enzym này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt và những liệu pháp khác đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng.

Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các dòng con kháng điều trị từ một bệnh nhân đã phát triển đề kháng với thuốc hóa trị doxorubicin rất nhạy cảm với sự kết hợp của hai chất ức chế tyrosine kinase khác nhau, trong khi các tế bào được thu thập từ bệnh nhân trước khi điều trị bằng doxorubicin hoàn toàn không bị ảnh hưởng bởi thuốc. .

Tiến sĩ Bild và các đồng nghiệp của cô đã viết về những phát hiện này cho thấy rằng sự phát triển của tình trạng kháng thuốc “đối với một phương pháp điều trị có thể liên quan đến việc tăng cường độ nhạy cảm đối với một phương pháp điều trị thay thế nhắm vào các kiểu hình sau điều trị”.

Tiến sĩ Hughes lưu ý rằng những phát hiện từ nghiên cứu mới là sơ bộ. Nhưng cô ấy nhấn mạnh rằng chúng rất quan trọng vì chúng chứng minh rằng phương pháp rộng hơn được sử dụng trong nghiên cứu, phân tích các khối u như một hệ thống sinh học chứ không phải là một khối tế bào đồng nhất, có thể cung cấp những hiểu biết mới về sinh học của bệnh và các lựa chọn điều trị mới tiềm năng. .

Tiến sĩ Hughes cho biết: “Các nhà nghiên cứu đã thực hiện một quan điểm [tín hiệu] tập trung vào con đường, so với quan điểm cụ thể về gen. “Vì vậy, nếu có một con đường thường hoạt động trên nhiều bệnh ung thư… nếu chúng ta có thể tìm ra cách nhắm mục tiêu vào con đường đó, chúng ta có thể có tác dụng đối với nhiều loại ung thư và nhiều bệnh nhân.”

Tiến sĩ Bild cho biết bước tiếp theo của nghiên cứu này đã được tiến hành.

Với sự tài trợ của CSBC, cô ấy và các đồng nghiệp của mình sẽ phân tích cách thức kết hợp thuốc nhất định ở những bệnh nhân có khối u có kiểu hình subclone cụ thể. Các nghiên cứu của họ được nhúng vào các thử nghiệm lâm sàng đang thử nghiệm các kết hợp thuốc này.

Tiến sĩ Bild cho biết: “Chúng tôi đang liên kết phương pháp này với các thử nghiệm lâm sàng mới để cố gắng đưa công việc tiến tới các phương pháp áp dụng lâm sàng hơn”.