Một nghiên cứu mới được thực hiện chủ yếu trên chuột cho thấy rằng hóa trị liệu được đưa ra trước khi phẫu thuật ung thư vú có thể gây ra những thay đổi trong các tế bào trong và xung quanh khối u có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư lan sang các vùng khác của cơ thể. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng xác định một liệu pháp thử nghiệm có khả năng làm giảm nguy cơ này.

Làm việc với các mô hình ung thư vú trên chuột, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số loại thuốc hóa trị thường được sử dụng để điều trị ung thư vú khu trú và tiến triển đã làm tăng số lượng cấu trúc siêu nhỏ trong các khối u vú được gọi là môi trường vi mô khối u di căn (TMEM), cũng như số lượng tế bào khối u lưu hành. trong máu.

TMEM đóng vai trò là cổng giúp các tế bào ung thư xâm lấn thoát khỏi khối u và di chuyển vào hệ tuần hoàn—một bước quan trọng trong quá trình di căn ung thư.

Những phát hiện mới đã được công bố vào ngày 5 tháng 7 trên Science Translational Medicine .

Kent Hunter, Ph.D., và Stanley Lipkowitz, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của NCI, những người không tham gia vào nghiên cứu, cho biết những phát hiện này rất hấp dẫn và cuối cùng có thể quan trọng đối với bệnh nhân. Nhưng họ cảnh báo rằng sẽ cần có những nghiên cứu sâu hơn để chứng minh mối liên hệ chặt chẽ hơn giữa những thay đổi liên quan đến hóa trị liệu trong TMEM và kết quả của bệnh nhân.

Một số báo cáo tin tức về những phát hiện đã gây lo ngại cho bệnh nhân và những người ủng hộ bệnh nhân. Nhưng Tiến sĩ Lipkowitz, người đứng đầu Chi nhánh Ung thư Phụ nữ ở CCR, nhấn mạnh rằng “nhiều nghiên cứu lâm sàng đã so sánh hóa trị liệu được đưa ra trước hoặc sau khi phẫu thuật và không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp tân dược có kết quả tồi tệ hơn.”

Maja Oktay, MD, Ph.D., thuộc Đại học Y khoa Albert Einstein và Hệ thống Y tế Montefiore ở New York, một trong những tác giả chính của nghiên cứu, đã đồng ý rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn để tìm hiểu cách áp dụng những phát hiện này vào việc chăm sóc bệnh nhân và nhấn mạnh vai trò quan trọng của hóa trị trong điều trị ung thư vú.

Tiến sĩ Oktay cho biết: “Có rất nhiều bằng chứng cho thấy rằng hóa trị liệu có khả năng chữa khỏi bệnh cho những bệnh nhân ung thư vú khu trú và kéo dài sự sống ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn.

Nghi phạm chính trong việc thúc đẩy di căn

Tử vong do ung thư vú chủ yếu là do di căn xa, khi các tế bào ung thư từ khối u nguyên phát tạo thành khối u ở những nơi khác trong cơ thể.

Nghiên cứu trước đây của nhóm Einstein, do tác giả cao cấp khác của nghiên cứu mới, John Condeelis, Ph.D., đứng đầu, đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cách thức lây lan của ung thư vú, bao gồm cả vai trò của TMEM.

Mỗi TMEM được tạo thành từ ba loại tế bào khác nhau tiếp xúc chặt chẽ với nhau trên thành mạch máu: tế bào nội mô (một loại tế bào lót mạch máu); một tế bào miễn dịch được gọi là đại thực bào; và một tế bào khối u tạo ra mức độ cao của một dạng Mena cụ thể, một loại protein giúp tăng cường khả năng xâm lấn mạch máu và lan rộng của tế bào khối u.

Một nghiên cứu năm 2015 do Tiến sĩ Condeelis đứng đầu đã theo dõi TMEM ở chuột sống trong thời gian thực. Nó cho thấy rằng các đại thực bào trong TMEM nới lỏng kết nối chặt chẽ bình thường tồn tại giữa các tế bào nội mô, tạo ra một lỗ mở tạm thời trên thành mạch máu để tế bào khối u chui qua và xâm nhập vào máu, tạo điều kiện cho nó lây lan sang các phần khác của mạch máu. thân hình.

Trong một số nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu của Einstein và các đồng nghiệp của họ đã chỉ ra mối tương quan giữa số lượng vị trí TMEM trong các mẫu khối u của bệnh nhân và sự gia tăng nguy cơ di căn ở ung thư vú có thụ thể estrogen (ER) dương tính, HER2 âm tính, đây là bệnh phổ biến nhất. loại ung thư vú.

Các nhà nghiên cứu đã viết, một số nghiên cứu trên mô hình động vật đã chỉ ra rằng thuốc hóa trị liệu paclitaxel (Taxol) gây tổn thương mô, từ đó gây ra phản ứng viêm dẫn đến tăng mật độ của hai thành phần TMEM: một số đại thực bào chuyên biệt và tế bào nội mô. tiền chất.

Với những phát hiện từ những nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã quyết định điều tra xem liệu hóa trị liệu có làm tăng sự hình thành TMEM trong các khối u vú hay không.

Những thay đổi do hóa trị gây ra trong TMEM

Đối với nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã làm việc với bốn mô hình chuột mắc bệnh ung thư vú khác nhau trong các thí nghiệm do tác giả đầu tiên, George Karagiannis, DVM, Ph.D. Các mô hình này được phát triển để bắt chước kịch bản lâm sàng trong đó hóa trị liệu được đưa ra trước khi phẫu thuật cho những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển cục bộ để thu nhỏ khối u nguyên phát và tiêu diệt các tế bào ung thư đã lan đến các hạch bạch huyết gần đó và hơn thế nữa.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng khối u của những con chuột được điều trị bằng paclitaxel có TMEM nhiều hơn từ hai đến ba lần so với những con chuột không nhận được thuốc. Paclitaxel cũng làm tăng hoạt động TMEM ở hai mô hình chuột so với những con chuột không được điều trị.

Tăng hoạt động TMEM trong khối u vú được biểu thị bằng mật độ đại thực bào lớn hơn được tìm thấy trong TMEM, tăng tính thấm của mạch máu trong khối u và tăng biểu hiện của một số dạng protein Mena được thấy trong các tế bào ung thư xâm lấn.

Ngoài ra, điều trị bằng paclitaxel đã làm tăng gần gấp đôi số lượng tế bào khối u trong tuần hoàn—một dấu hiệu của chức năng TMEM và sự di căn—đồng thời làm tăng vi di căn trong phổi của chuột được điều trị so với chuột không được điều trị.

Tiến sĩ Oktay và các đồng nghiệp của cô đã báo cáo rằng Paclitaxel không đơn độc trong việc thúc đẩy sự hình thành TMEM. Những con chuột được điều trị bằng hai loại thuốc hóa trị khác thường được dùng cho bệnh nhân trước khi phẫu thuật ung thư vú, doxorubicin và cyclophosphamide, cũng có nhiều vị trí TMEM hơn, tăng hoạt động TMEM và nhiều tế bào khối u lưu hành hơn so với những con chuột không được điều trị.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã so sánh các mẫu sinh thiết được thu thập trước đó từ 20 phụ nữ bị ung thư vú dương tính với ER trước và sau khi điều trị bằng phác đồ tân dược bao gồm paclitaxel, doxorubicin và cyclophosphamide.

Họ phát hiện ra rằng hầu hết bệnh nhân cho thấy số lượng các vị trí TMEM tăng lên sau khi hóa trị liệu tân bổ trợ, 5 bệnh nhân có TMEM tăng hơn 5 lần và không có bệnh nhân nào cho thấy số lượng TMEM giảm sau hóa trị liệu.

Tiến sĩ Oktay cho biết: “Mức độ liên quan về mặt lâm sàng của phát hiện này vẫn cần được xác định.

Chống lại tác dụng của hóa trị

Cuối cùng, nhóm nghiên cứu đã điều tra xem liệu một loại thuốc thử nghiệm có tên là rebastinib có thể chống lại tác dụng của paclitaxel đối với hoạt động TMEM hay không. Rebastinib nhắm vào một thụ thể gọi là TIE2 trên bề mặt của loại đại thực bào cụ thể được tìm thấy trong TMEM. Trong hai mô hình chuột khác nhau, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng rebastinib đã ngăn chặn sự gia tăng do paclitaxel gây ra ở cả tính thấm của mạch máu và sự lây lan của tế bào ung thư liên quan đến hoạt động TMEM.

Nếu được xác nhận trong các nghiên cứu trên người, những phát hiện về rebastinib cho thấy rằng “có thể có những sửa đổi trong liệu pháp tân bổ trợ hiện tại có thể cải thiện kết quả [đối với một số bệnh nhân] và điều này có thể đạt được bằng cách ngăn chặn hoạt động của các cấu trúc TMEM này,” Tiến sĩ Hunter cho biết .

Bước đầu tiên, Joseph Sparano, MD, đồng tác giả của nghiên cứu và các đồng nghiệp của ông tại Trung tâm Y tế Einstein và Montefiore hiện đang đăng ký bệnh nhân ung thư vú di căn, HER2 âm tính trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu để kiểm tra sự an toàn của việc kết hợp. rebastinib với paclitaxel hoặc eribulin (Halaven®), một loại thuốc có tác dụng tương tự như paclitaxel.

Sau khi hoàn thành thử nghiệm đó, nhóm dự định bắt đầu các thử nghiệm ngẫu nhiên để kiểm tra hiệu quả của rebastinib được dùng cùng với hóa trị liệu trước khi phẫu thuật ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn và tiến triển tại chỗ, đồng thời nghiên cứu tác động của việc điều trị bằng rebastinib đối với chức năng TMEM.

Sẽ cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định xem những thay đổi trong TMEM có xác định được một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu có diễn biến xấu hơn khi hóa trị trước phẫu thuật hay không và để kiểm tra xem liệu các loại thuốc nhắm vào các vị trí TMEM có thể cải thiện kết quả lâu dài ở những bệnh nhân này hay không, Tiến sĩ. Lipkowitz nói.

Chứng minh rằng việc bổ sung một loại thuốc ức chế sự hình thành hoặc chức năng TMEM vào hóa trị liệu tân bổ trợ giúp cải thiện kết quả của bệnh nhân sẽ cần một thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên lớn với nhiều năm theo dõi. Nhưng các nghiên cứu tương tự trên mô hình chuột, nơi các nhà nghiên cứu theo dõi động vật để phát hiện bệnh tái phát hoặc tử vong do di căn, có thể cung cấp thông tin quan trọng trong thời gian ngắn, Tiến sĩ Lipkowitz cho biết.

Tiến sĩ Sparano cho biết: “Nhìn chung, những phát hiện của chúng tôi đã phát hiện ra một tác động chưa được công nhận trước đây của hóa trị liệu và một chiến lược tiềm năng để đảo ngược nó.

Cuối cùng, Tiến sĩ Oktay cho biết: “Những phát hiện của chúng tôi trong nghiên cứu này và công việc khác của chúng tôi có thể dẫn đến thử nghiệm các dấu hiệu tiên lượng và tiên lượng mới, bao gồm mật độ TMEM, để xác định bệnh nhân có nguy cơ tái phát ung thư. Công việc này cũng có thể dẫn đến một phương pháp điều trị hoàn toàn mới để ngăn ngừa di căn, nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh ung thư vú.”