Tín dụng: Viện Ung thư Quốc gia

CẬP NHẬT: Nội dung về một nghiên cứu liên quan, được xuất bản vào ngày 28 tháng 2 trên tạp chí Nature , đã được thêm vào bài đăng này. Xem hộp màu xanh ở dưới cùng của trang.

Một nghiên cứu do NCI tài trợ đã phát hiện ra rằng, ở cấp độ di truyền, bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) khác nhau rất nhiều giữa bệnh nhân trẻ tuổi và bệnh nhân lớn tuổi.

“AML ở bệnh nhân trẻ tuổi và AML ở bệnh nhân lớn tuổi là những bệnh hoàn toàn khác biệt,” điều tra viên cấp cao của nghiên cứu, Soheil Meshinchi, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, cho biết. “Nó gần giống như so sánh ung thư vú với ung thư ruột kết.”

Các phát hiện, được công bố trên tạp chí Nature Medicine số tháng 1 năm 2018, đến từ một phân tích bộ gen của gần 1.000 trẻ em và thanh niên mắc AML. Nghiên cứu này là một phần của sáng kiến Nghiên cứu Áp dụng Trị liệu để Tạo ra các Phương pháp Điều trị Hiệu quả (TARGET) , một nỗ lực hợp tác giữa NCI và Nhóm Ung thư Trẻ em (COG) để hiểu rõ hơn về sinh học của một số bệnh ung thư ở trẻ em có nguy cơ cao hoặc khó điều trị.

Yana Pikman, MD, bác sĩ chuyên khoa ung thư nhi khoa tại Trung tâm Rối loạn Máu và Ung thư Trẻ em Dana-Farber/Boston, người không tham gia nghiên cứu cho biết: “[Nghiên cứu] này có thể cho biết nơi phát triển trị liệu nên tập trung để nhắm mục tiêu tốt hơn đến bệnh AML ở trẻ em”. .

Các nhà nghiên cứu tin rằng các liệu pháp phù hợp với sinh học của AML ở trẻ em có thể là hy vọng tốt nhất để điều trị căn bệnh này. Họ đã sử dụng một số kết quả nghiên cứu ban đầu để tác động đến các thử nghiệm lâm sàng về các liệu pháp nhắm mục tiêu tiềm năng cho AML.

Những giả định đầy thách thức về AML

Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, một loại ung thư tủy xương và máu, xảy ra thường xuyên nhất ở người lớn trên 60 tuổi. Mặc dù hiếm gặp nhưng AML cũng phát triển ở người lớn và trẻ em, đôi khi sớm nhất là vài ngày sau khi sinh.

Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân trẻ mắc AML bao gồm hóa trị liệu chuyên sâu và ghép tủy xương. Vào đầu những năm 1980, khoảng 30% trẻ em mắc AML sống sót sau 5 năm kể từ khi được chẩn đoán và trong những năm gần đây, tỷ lệ này đã tăng lên khoảng 65%.

Mặc dù có sự cải thiện này, nhưng vẫn có những tiến bộ hạn chế trong việc xác định các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả do “sự hiểu biết không đầy đủ về sinh học của AML thời thơ ấu”, các nhà điều tra TARGET viết.

Tiến sĩ Meshinchi giải thích: “Thông thường, mọi người nghĩ rằng AML ở trẻ em cũng giống như bệnh ở người lớn tuổi, chỉ là ít phổ biến hơn”. “Vì vậy, cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu, khám phá và phương pháp điều trị [đối với AML] đã được phát triển ở những bệnh nhân lớn tuổi. Giả định là bất cứ điều gì chúng tôi tìm thấy ở nhóm dân số lớn tuổi đều có thể được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân trẻ tuổi”, ông tiếp tục.

Nhưng các nghiên cứu trước đây của Tiến sĩ Meshinchi và các đồng nghiệp của ông đã chỉ ra rằng một số đặc điểm di truyền phổ biến nhất của AML ở người trưởng thành hoàn toàn không có ở AML thời thơ ấu, cho thấy các đặc điểm sinh học của bệnh bạch cầu này có thể khác nhau tùy theo độ tuổi của bệnh nhân.

Hướng tới sự hiểu biết tốt hơn về AML ở trẻ em

Đối với dự án TARGET, các nhà nghiên cứu đã phân tích các đặc điểm bộ gen (DNA, RNA và biểu sinh) của tế bào ung thư từ trẻ sơ sinh (dưới 3 tuổi), trẻ em (3–14 tuổi), thanh thiếu niên và thanh niên (15–39 tuổi) với AML.

Ngoài việc xác định các đột biến DNA nhỏ, các nhà điều tra cũng lưu ý đến những thay đổi lớn trong cấu trúc nhiễm sắc thể (được gọi là thay đổi cấu trúc), chẳng hạn như mất, khuếch đại hoặc di chuyển một đoạn nhiễm sắc thể.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các đặc điểm bộ gen của AML thời thơ ấu rất khác nhau giữa những người tham gia nghiên cứu. Ví dụ, chỉ một số ít đột biến và thay đổi cấu trúc tương tự xuất hiện ở hơn 5% bệnh nhân trong nghiên cứu.

Andrew Brunner, MD, và Timothy Graubert, MD, của Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, lưu ý trong một bài bình luận đi kèm với nghiên cứu TARGET .

Vì các đặc điểm di truyền của AML ở mỗi đứa trẻ là duy nhất nên “không có chiến lược điều trị đơn lẻ nào có thể hiệu quả đối với tất cả [bệnh nhân] AML ở trẻ em”, các nhà nghiên cứu của TARGET viết.

Nhóm nghiên cứu cũng đã xác định được nhiều gen hợp nhất, có thể hình thành khi các mảnh nhiễm sắc thể dịch chuyển và được phát hiện là nguyên nhân thúc đẩy sự phát triển của nhiều bệnh ung thư máu. Tiến sĩ Meshinchi giải thích: Các protein tổng hợp được tạo ra bởi các gen tổng hợp như vậy là mục tiêu thuốc lý tưởng vì chúng chỉ dành riêng cho các tế bào ung thư, vì vậy các loại thuốc nhắm mục tiêu chúng ít có khả năng gây hại cho các tế bào bình thường.

“Câu hỏi quan trọng là: Có thể nhắm trực tiếp vào các protein tổng hợp này không?” anh ấy hỏi. Tiến sĩ Meshinchi và nhóm của ông đang khám phá khả năng này, cũng như khả năng nhắm mục tiêu gián tiếp vào các protein dung hợp bằng cách theo dõi các gen và protein mà chúng điều chỉnh.

Cùng tên, khác bệnh

Khi nhóm nghiên cứu so sánh các đặc điểm bộ gen của bệnh AML ở trẻ em với các đặc điểm bộ gen của bệnh AML ở người lớn, như được xác định bởi một nghiên cứu từ The Cancer Genome Atlas (TCGA) , họ đã phát hiện ra những khác biệt đáng kể.

Tiến sĩ Meshinchi lưu ý rằng sự khác biệt quan trọng nhất là: Trong khi đột biến phổ biến hơn nhiều so với thay đổi cấu trúc ở người lớn mắc AML, thì điều ngược lại lại xảy ra ở trẻ em. Ví dụ, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy sự thay đổi cấu trúc nhiều hơn gần mười lần so với đột biến DNA ở trẻ sơ sinh mắc AML.

Ông giải thích rằng phát hiện này cho thấy rằng, ở trẻ nhỏ, sự thay đổi cấu trúc đủ mạnh để tự gây ung thư. Ở người lớn, AML được gây ra bởi sự tích tụ của nhiều đột biến và thay đổi trong suốt cuộc đời.

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng một số đột biến DNA có trong AML ở trẻ em khác với AML ở người trưởng thành—cả về vị trí và tần suất xảy ra đột biến. Ví dụ, đột biến gen NRAS (gen kiểm soát sự phát triển và chết của tế bào) phổ biến hơn nhiều ở AML ở trẻ em so với AML ở người trưởng thành. Tuy nhiên, có một số trùng lặp về đột biến DNA được xác định ở bệnh nhân AML người lớn và trẻ em, đặc biệt là giữa nhóm thanh niên và thanh niên và người lớn tuổi.

Tiến sĩ Pikman nói, “mọi người thường nói rằng trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ, và tôi nghĩ [nghiên cứu] này cho thấy rất rõ điều đó.”

Kết quả nghiên cứu nhấn mạnh rằng nhiều phương pháp điều trị AML được phát triển cho người lớn với hy vọng rằng chúng có thể “nhỏ giọt” xuống trẻ em và thanh niên có thể không hiệu quả đối với AML ở trẻ em, Tiến sĩ Meshinchi nhấn mạnh.

Điều tra viên nghiên cứu Daniela S. Gerhard, Ph.D., thuộc Văn phòng Bộ gen Ung thư của NCI cho biết, kết quả nghiên cứu cung cấp “sự hiểu biết tốt hơn về những gì bắt đầu hoặc duy trì các bệnh ung thư này”, điều này sẽ giúp hướng dẫn sự phát triển của các phương pháp điều trị mới.

Trên thực tế, các nhà nghiên cứu của TARGET và COG đã lên kế hoạch cho một số thử nghiệm lâm sàng dựa trên những phát hiện này. Ví dụ, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy mức độ cao của một loại protein có tên là mesothelin – đôi khi được biểu hiện bởi các tế bào ung thư phổi – ở một số bệnh nhân trẻ tuổi mắc AML. Tiến sĩ Meshinchi và các đồng nghiệp của ông đang hợp tác với Bayer để đưa một loại thuốc nhắm mục tiêu mesothelin mà công ty đã phát triển cho bệnh ung thư phổi vào các thử nghiệm lâm sàng cho trẻ em và thanh niên bị AML tái phát.

Các nhà nghiên cứu tại COG cũng đang lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng để điều tra xem liệu các xét nghiệm di truyền toàn diện như những xét nghiệm được sử dụng trong nghiên cứu TARGET có thể giúp hướng dẫn lựa chọn điều trị và cải thiện kết quả của bệnh nhân hay không.

Tiến sĩ Gerhard cho biết, bước tiếp theo là tiếp tục “khai thác dữ liệu” từ nghiên cứu TARGET để xác định các mẫu, mối liên hệ và các mục tiêu tiềm năng của thuốc. Và bởi vì dữ liệu có sẵn cho các nhà nghiên cứu có trình độ (theo cách bảo vệ quyền riêng tư của bệnh nhân), nhiều nhà nghiên cứu có cơ hội xây dựng dựa trên những kết quả ban đầu này.

Tiến sĩ Pikman, người đứng đầu một nghiên cứu đa tổ chức điều tra hiệu quả của các xét nghiệm bộ gen để điều trị phù hợp bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu với liệu pháp nhắm mục tiêu, đã sử dụng một số dữ liệu để hướng dẫn nghiên cứu của mình.

Sự khác biệt giữa ung thư ở trẻ em và người lớn được tìm thấy trong nhiều
Các loại ung thư

Một nghiên cứu được công bố vào ngày 28 tháng 2 trên tạp chí Nature của nhiều nhà nghiên cứu TARGET giống nhau đã phát hiện ra rằng một số loại ung thư khác nhau về mặt di truyền ở trẻ em và người lớn.

Theo các tác giả nghiên cứu, phát hiện này củng cố niềm tin của một số nhà nghiên cứu rằng các loại thuốc được phát triển và phê duyệt để điều trị ung thư ở người lớn có thể không phải lúc nào cũng hiệu quả hoặc phù hợp với trẻ em mắc cùng loại ung thư.

Để thực hiện nghiên cứu “pan-ung thư”, Jinghui Zhang, Ph.D., của Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St. Jude, và các đồng nghiệp của cô đã phân tích các mẫu từ gần 1.700 bệnh nhân, từ 20 tuổi trở xuống, xem xét tất cả các gen không di truyền hoặc soma. thay đổi. Bệnh nhân trong nghiên cứu TARGET mắc các bệnh ung thư phổ biến ở trẻ em, bao gồm bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính, bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, u nguyên bào thần kinh, khối u Wilms và sarcoma xương.

Các nhà nghiên cứu đã xác định được 142 gen biến đổi thúc đẩy sự phát triển của các bệnh ung thư này (đột biến trình điều khiển), trong đó chỉ có 45% được tìm thấy ở bệnh ung thư ở người trưởng thành. Hầu hết các thay đổi di truyền (62%) được chia thành hai loại: biến thể số lượng bản sao và thay đổi cấu trúc.

Các nhà nghiên cứu viết: “Những phát hiện này “cung cấp một cấu trúc gen toàn diện cho bệnh ung thư [nhi khoa] và nhấn mạnh sự cần thiết phải phát triển các liệu pháp điều trị chính xác cho bệnh ung thư [nhi khoa]”.

Nghiên cứu này, và một nghiên cứu tương tự được công bố trên cùng một số của tạp chí Nature , cung cấp “bức tranh hoàn chỉnh đáng chú ý về bệnh ung thư ở trẻ em”, Giám đốc NIH Francis Collins, MD, Ph.D., đã viết trong một bài đăng trên blog gần đây.