Bằng cách kết hợp nghiên cứu về gen và protein trong khối u ung thư ruột kết ở người, các nhà khoa học đã phát hiện ra những đặc điểm mới của căn bệnh mà họ tin rằng có khả năng hướng dẫn các chiến lược điều trị mới.

Nghiên cứu tổng hợp về gen và protein, được gọi là proteogenomics, là một lĩnh vực nghiên cứu khá mới nhằm cung cấp cho các nhà nghiên cứu sự hiểu biết sâu sắc hơn về sinh học—một lĩnh vực không thể đạt được nếu chỉ nghiên cứu về gen.

Các nhà khoa học đã rà soát “hồ sơ” gen và protein của các khối u ruột kết từ hơn 100 người, xác định một số protein dường như thúc đẩy sự phát triển ung thư ruột kết và có thể là mục tiêu điều trị tiềm năng.

Henry Rodriguez , Ph.D. , giám đốc Văn phòng Nghiên cứu Proteomics Lâm sàng Ung thư của NCI.

Vào năm 2014, nhóm CPTAC đã hoàn thành nghiên cứu proteogenomic quy mô lớn đầu tiên về ung thư ruột kết, nghiên cứu này tập trung vào các đặc điểm cơ bản của khối u ruột kết.

“Trọng tâm chính của nghiên cứu mới này là: Chúng ta có thể sử dụng tích hợp proteogenomic để hướng dẫn các liệu pháp không?” Trưởng nhóm điều tra Bing Zhang, Tiến sĩ, của Đại học Y Baylor ở Houston cho biết.

Tại sao nghiên cứu protein?

Không còn nghi ngờ gì nữa, việc nghiên cứu gen đã tiết lộ một kho thông tin về sinh học ung thư. Ví dụ, các nhà khoa học đã sử dụng dữ liệu di truyền từ các khối u để dự đoán những thay đổi DNA có thể ảnh hưởng đến hành vi của tế bào ung thư như thế nào, chẳng hạn như sự phát triển không kiểm soát.

Nhưng DNA tạo ra RNA, sau đó tạo ra protein và protein là thứ thực sự điều khiển hành vi của tế bào, Tiến sĩ Zhang lưu ý.

Tiến sĩ Rodriguez giải thích: Một lưu ý quan trọng của các nghiên cứu di truyền là việc chuyển từ dữ liệu di truyền sang hành vi của tế bào không phải lúc nào cũng đơn giản vì “đột biến gen không phải lúc nào cũng dẫn đến sự thay đổi dự đoán ở protein tương ứng”. “Và có nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến hoạt động của protein và góp phần vào hành vi của khối u.”

Ngoài ra, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng dữ liệu DNA và RNA không “đủ để chỉ ra sự lựa chọn tối ưu các chất chống ung thư để điều trị khối u của một bệnh nhân cụ thể trong hầu hết các trường hợp,” Jung-Kuei Chen, Ph. .D., và Michael Yaffe, MD, Ph.D., thuộc Viện Nghiên cứu Ung thư Tích hợp Koch tại MIT trong một bài bình luận kèm theo trên tờ Cell .

Ngoài ra, phần lớn các loại thuốc điều trị ung thư nhắm vào protein chứ không phải gen, Tiến sĩ Zhang lưu ý, vì vậy các nghiên cứu về protein có thể phù hợp nhất để xác định các mục tiêu của thuốc mới.

Nhưng cho đến gần đây, các nghiên cứu về protein quy mô lớn (được gọi là nghiên cứu về proteomic) đã không thể thực hiện được vì “công nghệ proteomic tụt hậu so với công nghệ gen,” ông giải thích.

CPTAC được thành lập vào năm 2011 để áp dụng những tiến bộ mới trong công nghệ và phương pháp tính toán để nghiên cứu bệnh ung thư. Dựa trên sự thành công của các nghiên cứu thí điểm của CPTAC, sáng kiến này sau đó đã được mở rộng. Tiến sĩ Rodriguez cho biết: “Nghiên cứu mới này là kết quả của quá trình mở rộng đó.

Hiểu biết mới về ung thư ruột kết

Nhóm CPTAC bắt đầu bằng cách thu thập các mẫu máu, mô khối u và mô bình thường gần đó từ 110 người bị ung thư ruột kết.

Sau đó, họ thu thập trình tự của tất cả các phân tử DNA, RNA, microRNA và protein trong mỗi mẫu. Ngoài ra, họ đã xem xét có bao nhiêu bản sao của mỗi gen (số lượng bản sao gen), số lượng tương đối của từng protein (biểu hiện protein) và liệu các protein có bị biến đổi về mặt hóa học hay không (sự phosphoryl hóa protein).

Sau khi sử dụng các phương pháp tính toán để hợp nhất các dữ liệu này, nhóm nghiên cứu đã so sánh “hồ sơ phân tử” của mô khối u của những người tham gia với mô khỏe mạnh của họ.

Mặc dù họ đã xác định được hàng ngàn điểm khác biệt, nhưng vẫn có một số phát hiện nhất định.

Ví dụ, một loại protein có tên là RB1 được biết là có tác dụng kiểm soát sự phát triển của tế bào. Gen RB1 có xu hướng bị xóa trong nhiều loại ung thư, nhưng các khối u ruột kết thường có nhiều bản sao của gen hơn bình thường. Tại sao các tế bào ung thư ruột kết sẽ có nhiều protein ngăn chặn sự phát triển của tế bào đã khiến các nhà khoa học bối rối trong nhiều năm.

Khi các nhà nghiên cứu CPTAC phân tích dữ liệu của họ, câu trả lời đã trở nên rõ ràng: Trong các mẫu ung thư ruột kết này, protein RB1 đã được biến đổi về mặt hóa học theo cách ngăn chặn nó kiểm soát sự phát triển của tế bào. Dữ liệu cũng gợi ý rằng RB1 được sửa đổi này có thể ngăn chặn một kiểu tự sát của tế bào, được gọi là quá trình chết theo chương trình, mang lại một lợi thế khác cho các tế bào ung thư.

Hơn nữa, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng cho thấy một loại enzyme có tên CDK2 có khả năng chịu trách nhiệm cho việc biến đổi hóa học RB1. Các tác giả lưu ý rằng vì các loại thuốc ngăn chặn hoạt động của CDK2 đã có sẵn nên những loại thuốc này có thể có tác dụng đối với những người bị ung thư ruột kết.

Một ý tưởng để cải thiện liệu pháp miễn dịch

Các nhà điều tra đã thực hiện một phát hiện thú vị khác liên quan đến một loại phụ của ung thư ruột kết được gọi là độ bất ổn cao của vi vệ tinh (MSI-H). Khoảng 20% người bị ung thư ruột kết có khối u MSI-H.

Thuốc trị liệu miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị một số bệnh nhân ung thư ruột kết MSI-H, nhưng nó không có tác dụng đối với khoảng 60% bệnh nhân như vậy và các nhà khoa học đang cố gắng tìm hiểu lý do tại sao.

Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng, so với các khối u không phải là MSI-H, một số khối u ruột kết MSI-H có lượng enzyme kiểm soát quá trình đường phân cao hơn, một phương pháp mà các tế bào sử dụng để tạo ra năng lượng. Hơn nữa, các khối u MSI-H có hàm lượng cao các enzym này có rất ít tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư. Tiến sĩ Zhang giải thích rằng nếu không có các tế bào miễn dịch trong khối u, liệu pháp miễn dịch sẽ không có tác dụng.

Các tác giả cho biết mối quan hệ đáng ngạc nhiên giữa quá trình đường phân và các tế bào miễn dịch làm tăng khả năng có một phương pháp tiếp cận mới cho bệnh nhân ung thư ruột kết MSI-H kháng liệu pháp miễn dịch.

Thêm để khám phá

Tiến sĩ Zhang chỉ ra rằng mặc dù nhóm CPTAC đã tìm thấy một số kết nối thú vị, nhưng vẫn còn một núi dữ liệu cần khám phá.

Nghiên cứu này “trình bày một số giả thuyết có thể kiểm chứng rõ ràng và phục vụ như một nguồn tài nguyên ung thư ruột kết có giá trị để thẩm vấn tập trung hơn,” Tiến sĩ. Chen và Yaffe đã viết.

Tiến sĩ Rodriguez giải thích: Để hỗ trợ các cuộc điều tra trong tương lai, dữ liệu từ nghiên cứu này và các nghiên cứu CPTAC khác được cung cấp miễn phí cho công chúng (tuân theo thỏa thuận sử dụng dữ liệu). Trên thực tế, hơn 19.000 người đã sử dụng cơ sở dữ liệu cho đến nay.

Chia sẻ dữ liệu “cho phép nhiều nhóm nhà khoa học hơn tái tạo [những phát hiện của CPTAC] và quan trọng là mở rộng và đẩy nhanh nghiên cứu theo những hướng không lường trước được,” ông nói.

Và ung thư ruột kết không phải là trọng tâm duy nhất của CPTAC. Tiến sĩ Rodriguez lưu ý rằng họ cũng đã hoàn thành các nghiên cứu về hệ gen của vú, buồng trứng, nội mạc tử cung và ung thư thận, đồng thời có kế hoạch hoàn thành các nghiên cứu về ba loại ung thư khác trong những năm tới.

Nếu điều đó có vẻ như rất nhiều công việc, thì đó là bởi vì nó là như vậy.

Tiến sĩ Zhang nhấn mạnh: “Tinh thần đồng đội [trong CPTAC] là điều khiến điều này xảy ra. Ông nói thêm: “Sức mạnh của tập đoàn này là nó tập hợp các nhà điều tra có chuyên môn trong các lĩnh vực khác nhau để giải quyết các câu hỏi đầy thách thức.