Những phát hiện từ một nghiên cứu mới trên chuột cho thấy rằng một nhóm thuốc điều trị ung thư nhắm mục tiêu có thể có một cách sử dụng khác ở một số phụ nữ trẻ đang điều trị ung thư: bảo tồn khả năng sinh sản của họ.

Trong nghiên cứu trên chuột, các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Y tế NYU Langone và Trung tâm Ung thư Perlmutter ở New York đã chỉ ra rằng các tác nhân được nhắm mục tiêu được gọi là chất ức chế mTOR ngăn chặn tổn thương do hóa trị gây ra đối với buồng trứng gây vô sinh.

Những con chuột được điều trị bằng thuốc ức chế mTOR và hóa trị cũng có nhiều con hơn so với những con chuột chỉ được điều trị bằng hóa trị, nhóm nghiên cứu đã báo cáo ngày 7 tháng 3 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia .

Hiện có một số lựa chọn giúp phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang điều trị hóa chất gây tổn thương buồng trứng duy trì khả năng có con. Chúng bao gồm hai loại thuốc, goserelin (Zoladex®) và leuprolide (Lupron®), tạm thời làm buồng trứng ngừng hoạt động để bảo vệ chúng trong quá trình hóa trị. Lựa chọn khác là bảo quản lạnh tế bào trứng (trứng) hoặc phôi, trong đó trứng được lấy ra và đông lạnh để thụ tinh trong tương lai hoặc được thụ tinh bên ngoài tử cung và đông lạnh dưới dạng phôi để cấy ghép trong tương lai.

Nhưng cả hai lựa chọn đều có những hạn chế và chúng không phù hợp với nhiều bé gái hoặc phụ nữ, điều tra viên chính của nghiên cứu, Kara Goldman, MD, thuộc Trung tâm Sinh sản NYU Langone, giải thích. Tiến sĩ Goldman cho biết một loại thuốc giúp bảo vệ buồng trứng khỏi hóa trị liệu sẽ là một lựa chọn thay thế hoặc bổ sung đáng hoan nghênh cho những lựa chọn khác này.

Ba chất ức chế mTOR đã được chấp thuận cho sử dụng lâm sàng và các loại thuốc trong nhóm này đang được thử nghiệm cho các chỉ định ung thư khác, cô ấy tiếp tục, làm cho chúng “có vị trí độc nhất” để cuối cùng tiến tới các thử nghiệm lâm sàng như một phương pháp điều trị bảo tồn khả năng sinh sản.

Giữ yên lặng cho nang trứng

Tiến sĩ Robert Schneider, điều tra viên cao cấp của nghiên cứu, giải thích: Nhiều loại thuốc hóa trị nhắm vào các tế bào đang phân chia nhanh chóng và làm hỏng DNA của tế bào. Tiến sĩ Schneider cho biết Cyclophosphamide, một phương pháp điều trị hóa trị chính cho bệnh ung thư vú, là một trong những liệu pháp độc hại nhất đối với cơ quan sinh sản.

Tế bào trứng—tế bào trứng chưa trưởng thành—cực kỳ nhạy cảm với bất kỳ tổn thương DNA nào, Teresa Woodruff, Tiến sĩ, Trường Y khoa Feinberg thuộc Đại học Northwestern và là giám đốc của Hiệp hội Ung thư sinh sản do NIH tài trợ giải thích. Ngay cả một lượng nhỏ thiệt hại như vậy cũng có thể khiến tế bào trứng chết.

Tiến sĩ Woodruff tiếp tục: “Phản ứng kích hoạt tóc” này đối với tổn thương DNA là một cơ chế bảo vệ để đảm bảo rằng một tế bào trứng “duy trì tính trung thực [genomic] của nó cho thế hệ tiếp theo.”

Hóa trị cũng ảnh hưởng đến các nang nguyên thủy trong buồng trứng, nơi lưu trữ tế bào trứng và thường không hoạt động cho đến khi chúng được kích hoạt. Cụ thể, hóa trị kích hoạt một con đường truyền tín hiệu trong các nang nguyên thủy. Việc kích hoạt con đường này làm cho các nang nguyên thủy bắt đầu trưởng thành thành các nang sơ cấp và thứ cấp, một quá trình dẫn đến sự giải phóng tế bào trứng cuối cùng.

Tiến sĩ Goldman giải thích rằng sự trưởng thành sớm này làm giảm số lượng nang trứng nguyên thủy—và do đó, giảm dự trữ buồng trứng của người phụ nữ—trong một hiện tượng được gọi là “kiệt sức nang trứng”.

Goserelin làm giảm sản xuất hormone được gọi là gonadotropin, có liên quan đến việc kiểm soát hoạt động của nang noãn và có thể khiến buồng trứng tạm thời không hoạt động bằng cách bảo vệ các nang nhạy cảm với gonadotropin lớn hơn. Trong thử nghiệm POEMS do NCI tài trợ, điều trị bằng goserelin làm giảm tỷ lệ suy buồng trứng và cải thiện tỷ lệ mang thai ở phụ nữ tiền mãn kinh đang điều trị ung thư vú.

Vì vậy, tương tự như trường hợp với goserelin, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm những cách khác để giữ cho các nang nguyên thủy ở trạng thái không hoạt động trong quá trình hóa trị.

mTOR là một thành phần quan trọng của con đường truyền tín hiệu trong các tế bào buồng trứng khởi động quá trình chuyển đổi các nang nguyên thủy thành các nang trưởng thành. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động của mTOR được tăng cường trong quá trình chuyển đổi này, vì vậy nhóm nghiên cứu đã suy đoán rằng việc chặn mTOR có khả năng ngăn quá trình chuyển đổi diễn ra.

Tiến sĩ Woodruff cho biết, nhắm mục tiêu mTOR là một chiến lược tốt để theo đuổi. Ví dụ, nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng các loại thuốc khác nhắm đến con đường tương tự như mTOR, bao gồm liệu pháp nhắm mục tiêu imatinib (Gleevec®), cũng có thể giúp bảo vệ dự trữ các nang nguyên thủy.

Tuy nhiên, bà nhấn mạnh rằng cần phải nghiên cứu thêm để “xác định tất cả các yếu tố và đường truyền tín hiệu có thể liên quan đến việc kích hoạt sớm” các nang trứng nguyên thủy.

Nhiều nang nguyên thủy hơn, nhiều em bé hơn

Trong nghiên cứu này, nhóm Langone đã thử nghiệm everolimus (Afinitor®)—được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị một số dạng ung thư tuyến tụy, thận và vú—và sapanisertib (còn được gọi là INK128), một chất ức chế mTOR thế hệ thứ hai đang được nghiên cứu.

Khi những con chuột cái được điều trị bằng cyclophosphamide, số lượng nang nguyên thủy trong buồng trứng của chúng giảm đi rất nhiều và số lượng nang trưởng thành tăng lên. Tuy nhiên, việc bổ sung chất ức chế mTOR cùng với hóa trị liệu đã cho phép chuột giữ lại nhiều nang nguyên thủy hơn. Nhóm nghiên cứu viết: “Những con chuột này cũng có lượng hormone AMH cao hơn nhiều, “một trong những thước đo quan trọng nhất về dự trữ buồng trứng được sử dụng trong lâm sàng”.

Cuối cùng, khi các nhà nghiên cứu xem xét điểm cuối quan trọng, khả năng sinh sản, họ phát hiện ra rằng việc thêm chất ức chế mTOR vào hóa trị liệu là cực kỳ hiệu quả. Những con chuột được điều trị bằng hóa trị đơn thuần bị vô sinh hoặc suy giảm khả năng sinh sản, trong khi tất cả những con chuột được điều trị bằng cả hai loại thuốc đều mang thai với tỷ lệ bình thường.

Ngoài ra, trung bình, những con chuột được điều trị bằng hóa trị liệu có ít hơn một nửa số chuột con trong lứa so với những con chuột được điều trị bằng cả hai loại thuốc.

Tiến sĩ Goldman cho biết liều lượng của các loại thuốc được sử dụng trong nghiên cứu được tính toán tương đương với những gì sẽ được sử dụng ở người. Và mặc dù có những hạn chế trong việc đánh giá độc tính liên quan đến điều trị trong các nghiên cứu trên mô hình động vật, nhưng những con chuột nhận cả hai loại thuốc không biểu hiện bất kỳ dấu hiệu tác dụng phụ nào, họ báo cáo.

Kiểm tra liều lượng thấp hơn, lập kế hoạch cho các thử nghiệm

Tiến sĩ Schneider cho biết các nhà nghiên cứu đang tích cực lên kế hoạch cho các bước tiếp theo, bao gồm thiết kế các thử nghiệm lâm sàng ban đầu về chất ức chế mTOR để bảo tồn khả năng sinh sản ở phụ nữ bị ung thư. Họ cũng đang bắt đầu các nghiên cứu trong đó họ sẽ thu thập các mẫu máu từ những phụ nữ được điều trị bằng everolimus để đánh giá bất kỳ tác động nào đối với các biện pháp quan trọng liên quan đến khả năng sinh sản.

Và họ đang bắt đầu giai đoạn tiếp theo của nghiên cứu mô hình động vật để xác định liệu họ có thể đạt được kết quả bảo vệ khả năng sinh sản tương tự với liều lượng thuốc thấp hơn hay không.

Tiến sĩ Schneider nói: “Chúng tôi nghĩ rằng chúng tôi có thể giảm liều lượng. Ông nói: “Chúng tôi muốn tránh các tác dụng phụ làm hạn chế việc sử dụng” các chất ức chế mTOR, bao gồm các vết loét viêm trong miệng, được gọi là viêm miệng, một tác dụng phụ phổ biến và gây suy nhược của các loại thuốc này.

Tiến sĩ Woodruff cho biết, phương pháp được sử dụng trong nghiên cứu này rất hứa hẹn. Nhưng cô ấy cảnh báo rằng vẫn còn nhiều việc phải làm trước khi các chất ức chế mTOR có thể chuyển sang phòng khám như một phương pháp điều trị bảo tồn khả năng sinh sản. Điều đó bao gồm đánh giá xem các loại thuốc ảnh hưởng như thế nào đến hiệu quả tổng thể của điều trị ung thư và liệu các tế bào trứng còn sống sót có bị đột biến gen có thể truyền lại cho thế hệ con cái hay không.

Cô ấy tiếp tục, nhìn chung, việc bảo vệ khả năng sinh sản ở những người đang điều trị ung thư sẽ không phải là một giải pháp phù hợp cho tất cả. Và với sự sẵn có của các liệu pháp nhắm mục tiêu mới và việc sử dụng kết hợp các liệu pháp ngày càng tăng, việc phát triển và thử nghiệm các liệu pháp bảo tồn khả năng sinh sản sẽ là một thách thức.

Tiến sĩ Woodruff cho biết các liệu pháp điều trị ung thư “hoạt động theo nhiều cách khác nhau, không chỉ ở tế bào ung thư mà còn ở tế bào trứng”. “Vì vậy, chúng tôi càng hiểu rõ cách các tế bào trứng được kích hoạt và làm hỏng bởi các liệu pháp này, chúng tôi càng có thể kết hợp chúng với một liệu pháp bảo vệ phù hợp.”