DNA có hình dạng giống như một cái thang với bốn chữ cái, hoặc các cơ sở, tạo thành các bậc thang. Thông thường, A liên kết với T ở phía bên kia để tạo thành một bậc thang. Nhưng trong các tế bào ung thư có MSI cao, các đoạn As và T nối tiếp nhau kéo dài tạo thành các cấu trúc DNA bất thường.
Một nghiên cứu do các nhà nghiên cứu NCI đứng đầu đã củng cố một ý tưởng gần đây rằng nhắm mục tiêu vào một loại enzyme gọi là WRN có thể là một cách mới để điều trị một số bệnh ung thư. Không có loại thuốc hiện có nào được biết là nhắm mục tiêu cụ thể đến enzyme, nhưng nhóm NCI — cũng như một số công ty dược phẩm — đang tìm kiếm một loại thuốc.
Năm ngoái, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư có đặc điểm di truyền gọi là độ bất ổn cao của vi vệ tinh (MSI-high) cần WRN để tồn tại. Việc loại bỏ WRN đã giết chết các tế bào ung thư có MSI cao nhưng không giết chết các tế bào khỏe mạnh—làm dấy lên sự phấn khích về một phương pháp điều trị mới đầy tiềm năng.
Khoảng 1 trong 3 bệnh ung thư nội mạc tử cung và 1 trong 7 bệnh ung thư đại trực tràng, dạ dày và buồng trứng là có MSI cao. Đó là dấu hiệu của các khối u phát triển ở những người mắc hội chứng Lynch, một chứng rối loạn di truyền làm tăng nguy cơ ung thư. Các xét nghiệm cụ thể có thể xác định xem bệnh ung thư của một người có MSI cao hay không.
Nghiên cứu mới giải quyết câu hỏi lớn về lý do tại sao các tế bào ung thư có MSI cao phụ thuộc rất nhiều vào WRN, ông Sergei Mirkin, Tiến sĩ, Đại học Tufts, người không tham gia nghiên cứu cho biết.
Các nhà nghiên cứu của NCI phát hiện ra rằng WRN giải phóng các cấu trúc DNA bất thường xảy ra thường xuyên hơn ở các tế bào ung thư có MSI cao so với các tế bào ung thư khác. Trong các tế bào ung thư có MSI cao thiếu WRN, những cấu trúc bất thường này cuối cùng sẽ khiến DNA bị phá vỡ, giết chết các tế bào.
Nhà nghiên cứu cấp cao của nghiên cứu, André Nussenzweig, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, cho biết những phát hiện này, được công bố vào ngày 30 tháng 9 trên tạp chí Nature , có thể thay đổi cách các nhà nghiên cứu ung thư nghĩ về sự không ổn định của vi vệ tinh. Các nhóm từ một số tổ chức khác cũng hợp tác trong nghiên cứu.
DNA bị phá vỡ trong MSI-ung thư cao
DNA bị hỏng. Đó là điều mà Tiến sĩ Niek van Wietmarschen, nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu, đã hết lần này đến lần khác kinh ngạc khi ông nhìn qua kính hiển vi vào các tế bào ung thư đại trực tràng có MSI cao được thiết kế để thiếu WRN.
Tiến sĩ van Wietmarschen cho biết: “Trong 40% tế bào, các nhiễm sắc thể trông giống như bụi. “Giống như một quả bom đã nổ vậy.”
Ông và các đồng nghiệp của mình cũng nhận thấy một điều khác: Các vết đứt gãy xảy ra ở cùng một khu vực trong bộ gen, thậm chí ở các loại tế bào ung thư đại trực tràng khác nhau được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Gần như tất cả các vết đứt gãy đều nằm gần một chuỗi dài gồm hai chữ cái DNA hoặc bazơ giống nhau. Các chữ cái, T và A, được lặp đi lặp lại, như thể có một sự lặp lại trong DNA.
Sự lặp lại của Ts và As liên tiếp cũng được tìm thấy trong các tế bào khỏe mạnh và tế bào ung thư không có MSI. Nhưng trong các tế bào ung thư có MSI cao, nhiều lần lặp lại TA dài hơn nhiều so với bình thường. Một số đã được mở rộng hàng trăm lần.
Tiến sĩ Nussenzweig nói: “Tôi chưa bao giờ thấy điều gì như vậy trước đây.
Trên thực tế, rất ít người từng thấy điều đó trước đây, Tiến sĩ Mirkin nói. Đó là bởi vì cách tiêu chuẩn để đọc hoặc sắp xếp DNA bỏ qua các phần có trình tự dài và lặp đi lặp lại, ông giải thích. Nhưng với những công nghệ mới, các nhà khoa học cuối cùng cũng có thể đọc được những phần khó nắm bắt này của DNA.
“Rõ ràng là [chúng ta] đang thiếu quá nhiều yếu tố [DNA] quan trọng” với cách giải trình tự tiêu chuẩn, Tiến sĩ Mirkin nói thêm. Ông nói, khi các nhà nghiên cứu cuối cùng chuyển sang sử dụng các công nghệ mới hơn, nhiều tính năng hơn của DNA có thể sẽ được phát hiện. Nhưng hiện tại, các công nghệ mới chỉ có sẵn ở một số tổ chức nghiên cứu lớn.
WRN làm sáng tỏ cấu trúc DNA bất thường
Tiếp theo, nhóm khám phá lý do tại sao các lần lặp lại TA dài có nhiều khả năng bị hỏng hơn. Dựa trên các nghiên cứu trước đây về lặp lại TA, các nhà nghiên cứu nghi ngờ nó có liên quan gì đó đến hình dạng hoặc cấu trúc của DNA trong các phần này.
DNA thường có dạng hình thang xoắn, có các bậc nối hai bên. Thông thường, Ts và As ở hai phía đối diện của bậc thang liên kết với nhau, tạo thành các bậc thang.
Nhưng nếu có một nhóm T và As cạnh nhau trên cùng một phía của bậc thang, chúng có thể kết nối nhầm với nhau, tạo thành một cấu trúc hình chữ X gọi là hình chữ thập DNA, Tiến sĩ Mirkin giải thích. Hơn 3 thập kỷ trước, ông đã phát hiện ra rằng TA lặp lại dễ dàng hình thành các cấu trúc này.
Các nhà nghiên cứu NCI nhận thấy trong các tế bào ung thư có MSI cao, các đoạn lặp TA dài thực sự đã tạo thành các dạng chữ thập DNA. Và đó là lúc WRN xuất hiện. Công việc của enzyme là gỡ rối các cấu trúc này để DNA có thể được sao chép.
Trong các tế bào ung thư có MSI cao, các lần lặp lại giáp lưng của một số cơ sở DNA nhất định (lặp lại TA) dài hơn bình thường (lặp lại TA mở rộng). Các phần DNA này thường tạo thành một cấu trúc hình chữ X thông thường được gọi là DNA hình chữ thập.
Tiến sĩ Nussenzweig cho biết: “Nếu các cấu trúc không được tách ra, thì DNA không thể được sao chép và tế bào cuối cùng sẽ chết.
Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dạng chữ thập DNA không liên kết của WRN trong các tế bào ung thư có MSI cao. Nhưng trong các tế bào ung thư có MSI cao không có WRN, các enzyme khác sẽ cắt DNA có hình dạng kỳ lạ trong nỗ lực cuối cùng để loại bỏ các cấu trúc.
Các tế bào thường có thể phục hồi sau một hoặc hai lần cắt DNA. Tiến sĩ Mirkin giải thích rằng trong các tế bào ung thư có MSI cao thiếu WRN, rất nhiều vết cắt DNA được thực hiện khiến các nhiễm sắc thể bị phá vỡ và tế bào chết.
Ý tưởng điều trị mới cho bệnh ung thư cấp cao MSI
Tiến sĩ Nussenzweig cho biết: “Phát triển các loại thuốc ngăn chặn WRN để điều trị ung thư có MSI cao là một triển vọng thú vị.
Đó là bởi vì mặc dù việc chặn WRN dường như không có nhiều ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh, nhưng “nó cực kỳ độc hại trong các tế bào không ổn định bằng kính hiển vi,” ông nói. Loại mối quan hệ đó—trong đó một khiếm khuyết hiện có làm cho các tế bào ung thư đặc biệt nhạy cảm với một phương pháp điều trị cụ thể—được gọi là gây chết tổng hợp. Nó đặc biệt được tìm kiếm trong các phương pháp điều trị ung thư vì nó có thể gây ra ít tác dụng phụ hơn bằng cách loại bỏ các tế bào khỏe mạnh.
Nhưng Tiến sĩ Mirkin đã đưa ra một số lo ngại về việc chặn WRN. Ông chỉ ra rằng những người mắc hội chứng Werner, những người sinh ra không có enzyme WRN, sẽ già đi nhanh hơn và có nguy cơ mắc bệnh ung thư cao hơn những người không mắc chứng rối loạn này. Và các dạng chữ thập DNA có thể xảy ra trong các tế bào khỏe mạnh, vì vậy WRN cũng cần thiết ở đó. Tuy nhiên, điều trị ung thư luôn cân bằng giữa lợi ích và tác hại, ông nói.
Tiến sĩ Nussenzweig cho biết: “Những phát hiện của chúng tôi cũng có thể cung cấp một cách để xác định những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc ức chế WRN — ngay cả khi triển vọng của một phương pháp điều trị như vậy là một chặng đường dài”.
Do sự lặp lại TA kéo dài xảy ra ở cùng một vị trí, thậm chí ở các bệnh ung thư khác nhau, nên các nhà nghiên cứu cho biết chúng có thể là một loại dấu hiệu để biết liệu bệnh ung thư của một người có phụ thuộc vào WRN hay không và do đó có thể được hưởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc ngăn chặn WRN.
Các nhà khoa học hiện đang nghiên cứu phát triển một thử nghiệm đơn giản để tìm ra sự lặp lại TA kéo dài trong khối u của bệnh nhân.
