Một nghiên cứu mới cho thấy rằng các tiểu cầu trong máu được thiết kế để cung cấp một loại thuốc trị liệu miễn dịch có thể loại bỏ hiệu quả các tế bào ung thư bị bỏ sót trong phẫu thuật và ngăn chúng hình thành các khối u mới.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã liên kết hóa học các tiểu cầu – thường giúp hình thành cục máu đông và chữa lành vết thương – với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, một dạng liệu pháp miễn dịch giúp giải phóng hệ thống miễn dịch chống ung thư.

Sử dụng các mô hình chuột bị ung thư hắc tố và ung thư vú mà phần lớn khối u đã được phẫu thuật cắt bỏ, họ phát hiện ra rằng những con chuột được điều trị bằng tiểu cầu biến đổi gen đã làm giảm sự tái phát và di căn của khối u, đồng thời sống lâu hơn so với những con chuột được điều trị bằng tiểu cầu bình thường hoặc chỉ dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát.

Nhóm nghiên cứu tin rằng phương pháp nhắm mục tiêu này, cho đến nay chỉ được thử nghiệm trên chuột, có khả năng tạo ra ít tác dụng phụ hơn so với liệu pháp miễn dịch truyền thống.

“Tôi thích cách tiếp cận này,” James Gulley, MD, Ph.D., giám đốc Chi nhánh Khối u ác tính Bộ phận sinh dục và người đứng đầu Nhóm Liệu pháp Miễn dịch tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, cho biết. “Nó có thể thêm một chính sách bảo hiểm bổ sung cho những bệnh nhân có khối u có khả năng chữa khỏi bằng phẫu thuật.”

Nghiên cứu do Tiến sĩ Zhen Gu của Đại học Bắc Carolina ở Chapel Hill và Đại học Bang Bắc Carolina dẫn đầu, đã được công bố trực tuyến vào ngày 23 tháng 1 trên tạp chí Nature Biomedical Engineering .

Các tiểu cầu gắn với chất ức chế PD-L1 (P-aPDL1) được nhắm mục tiêu đến vết thương phẫu thuật, nơi chúng giải phóng chất ức chế và tuyển dụng các tế bào hệ thống miễn dịch (tế bào T). Cùng với nhau, chất ức chế và tế bào T tiêu diệt các tế bào khối u còn lại.

Tín dụng: In lại với sự cho phép của Macmillan Publishers Ltd: Nature Biomedical Engineering ©2017 (Wang, C. et al. Kích hoạt tại chỗ tiểu cầu bằng chất ức chế điểm kiểm soát cho liệu pháp miễn dịch ung thư sau phẫu thuật. Nat. Biomed. Eng. 1, 0011).

Tạo một nhà cung cấp thuốc được nhắm mục tiêu

Nhiều bệnh nhân có khối u rắn chưa lan rộng được phẫu thuật cắt bỏ khối u. Tuy nhiên, có thể khó loại bỏ toàn bộ khối u và một số tế bào ung thư có thể vẫn còn sau phẫu thuật. Những tế bào ung thư còn sót lại này có khả năng tái phát tại vị trí của khối u ban đầu hoặc lan rộng để hình thành khối u mới ở các cơ quan khác.

Tiến sĩ Gu và các đồng nghiệp của ông đã tự hỏi liệu các loại thuốc trị liệu miễn dịch có thể được nhắm mục tiêu đến vị trí phẫu thuật như một liệu pháp bổ trợ để giúp quét sạch mọi tế bào ung thư còn sót lại hay không. Họ đã chọn một chất ức chế điểm kiểm soát ngăn chặn protein PD-L1 trên tế bào ung thư, cho phép các tế bào miễn dịch tấn công tế bào ung thư.

Để đưa ra liệu pháp, họ đã nhờ đến sự trợ giúp của tiểu cầu vì những mảnh tế bào nhỏ này tích tụ trong vết thương và có thể tương tác với các tế bào ung thư di căn lưu thông trong máu. Ngoài ra, khi các tiểu cầu được kích hoạt tại vị trí vết thương, chúng sẽ giải phóng các chất hóa học để tăng cường phản ứng miễn dịch tại chỗ giúp sửa chữa vết thương.

Nhóm nghiên cứu đã liên kết hóa học chất ức chế PD-L1 với tiểu cầu mà họ phân lập được từ chuột. Họ phát hiện ra rằng việc kích hoạt các tiểu cầu được thiết kế trong phòng thí nghiệm khiến chúng giải phóng chất ức chế cùng với các hóa chất kích thích hệ thống miễn dịch dự kiến.

Tiếp theo, họ phẫu thuật loại bỏ khoảng 99% khối u ở chuột bị u ác tính, sau đó tiêm cho chuột chất ức chế đơn thuần hoặc tiểu cầu được thiết kế. Sử dụng thẻ huỳnh quang, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng, 2 giờ sau khi tiêm, các tiểu cầu được thiết kế đã tích lũy tại vị trí vết thương phẫu thuật, trong khi chỉ riêng chất ức chế thì không.

Và, so với những con chuột chỉ được điều trị bằng phẫu thuật, những con chuột được điều trị bằng phẫu thuật và sử dụng tiểu cầu biến đổi gen có hàm lượng hóa chất kích thích hệ thống miễn dịch và tế bào miễn dịch chống ung thư cao hơn tại vị trí vết thương. Tuy nhiên, những hóa chất này không tăng lên trong máu của những con chuột được điều trị bằng tiểu cầu biến đổi gen, điều này cho thấy rằng sự kích hoạt hệ thống miễn dịch được tập trung tại vị trí vết thương.

Quan trọng nhất, so với những con chuột được điều trị bằng tiểu cầu bình thường hoặc chỉ dùng chất ức chế, những con chuột được điều trị bằng tiểu cầu được biến đổi gen có khối u tái phát ít nhất sau phẫu thuật và chúng sống lâu hơn đáng kể.

Để kiểm tra xem các tiểu cầu được biến đổi gen có thể ngăn chặn sự hình thành các khối u di căn hay không, các nhà nghiên cứu đã tiêm các tế bào khối u ác tính vào máu của những con chuột đã được phẫu thuật cắt bỏ khối u. Đồng thời, họ tiêm cho chuột tiểu cầu bình thường, chất ức chế PD-L1 đơn thuần hoặc tiểu cầu được thiết kế.

Sau khi theo dõi những con chuột trong khoảng 7 tuần, họ phát hiện ra rằng chỉ những con chuột được điều trị bằng tiểu cầu được thiết kế mới đã giảm số lượng khối u phổi di căn cũng như giảm sự phát triển của khối u ban đầu. Ngoài ra, trong khi không có con chuột nào được điều trị bằng tiểu cầu bình thường hoặc chất ức chế đơn độc sống sót qua 40 ngày, thì khoảng một nửa số chuột được điều trị bằng tiểu cầu được biến đổi gen vẫn còn sống vào thời điểm đó.

Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy kết quả tương tự khi họ điều trị cho những con chuột mắc một loại ung thư vú ác tính bằng các tiểu cầu được thiết kế.

Tối đa hóa tiềm năng

Chất ức chế PD-L1 ở người, atezolizumab (Tecentriq®) và một số chất ức chế điểm kiểm soát khác đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân mắc nhiều loại ung thư tiến triển khác nhau. Những loại thuốc này đã được tìm thấy để tạo ra phản ứng lâu dài ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân.

Giống như phương pháp tiếp cận tiểu cầu được thiết kế của Tiến sĩ Gu và các đồng nghiệp của ông, các nhà nghiên cứu lâm sàng cũng đang khám phá việc sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như một liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật, Tiến sĩ Morteza Mahmoudi và Omid Farokhzad, MD, của Brigham and Women’s ở Boston lưu ý. Bệnh viện trong một bài xã luận đi kèm.

Họ viết: Mục tiêu của việc sử dụng liệu pháp miễn dịch như một liệu pháp bổ trợ “là làm giảm nguy cơ tái phát khối u từ các khối u siêu nhỏ ở vùng rìa phẫu thuật và các vi di căn được gieo mầm bởi các tế bào khối u lưu hành”.

Tiến sĩ Gulley giải thích, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân phẫu thuật có thể chữa khỏi bệnh, điều quan trọng là bất kỳ liệu pháp sau phẫu thuật nào cũng phải an toàn và không làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Ông nói: “Liệu pháp bổ trợ lý tưởng sẽ là thứ có thể cải thiện kết quả nhưng không gây ra các triệu chứng đáng kể cho bệnh nhân.

Mặc dù các chất ức chế trạm kiểm soát thường được dung nạp tốt, nhưng trong một số ít trường hợp, chúng có thể khiến hệ thống miễn dịch của bệnh nhân hoạt động quá mức, dẫn đến tổn thương nghiêm trọng các tế bào khỏe mạnh. Tiến sĩ Gu cho biết, ví dụ, một số chất ức chế đã gây ra rối loạn tự miễn dịch, viêm nhiễm và thậm chí là bệnh tiểu đường loại 1.

Ông nói thêm: “Chúng tôi đang thử một phương pháp phân phối tại địa phương hoặc được nhắm mục tiêu để ngăn chặn các loại tác dụng phụ này.

Mặc dù nghiên cứu hiện tại nhằm mục đích kiểm tra hiệu quả của các tiểu cầu được thiết kế, nhưng các nhà nghiên cứu có kế hoạch tiến hành các nghiên cứu sâu hơn để xác định xem các tiểu cầu này có gây ra ít tác dụng phụ hơn so với chất ức chế PD-L1 của chính nó hay không.

Và Tiến sĩ Gu nghĩ rằng cách tiếp cận của nhóm mới chỉ là bước khởi đầu.

“Chúng tôi gọi đó là công nghệ nền tảng. Chúng tôi đã sử dụng tiểu cầu để cung cấp chất ức chế PD-L1, nhưng chắc chắn tiểu cầu có thể được sử dụng làm phương tiện hoặc chất mang để vận chuyển các phương pháp trị liệu khác, bao gồm các kháng thể khác, các phân tử nhỏ hoặc hóa trị liệu.”

Về tiềm năng điều trị của tiểu cầu được thiết kế, Tiến sĩ Gulley cho biết, “không rõ phương pháp này sẽ chuyển dịch như thế nào ở bệnh nhân. Nhưng tôi nghĩ rằng nó chắc chắn đặt ra giả thuyết rằng người ta có thể cải thiện các chiến lược ức chế điểm kiểm soát hiện tại bằng cách nhắm mục tiêu bổ sung vào khối u.” Ông nói thêm, sẽ rất thú vị để xác định xem liệu các tiểu cầu được thiết kế có ngăn chặn sự lây lan của ung thư trong các mô hình chuột biểu hiện nhiều hơn ung thư di căn hay không.

Theo cách tiếp cận tương tự, Tiến sĩ Gulley và các đồng nghiệp NCI của ông đang khám phá tiềm năng lâm sàng của immunocytokine nhắm mục tiêu khối u, một phân tử tuyển dụng các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư, như một phương pháp thay thế cho việc điều trị bằng cytokine đơn thuần.