Các nhà nghiên cứu về khối u não đã xác định được một cơ chế di truyền chưa biết trước đây có thể góp phần gây ung thư. Phát hiện của họ cho thấy rằng một sự thay đổi trong cách sắp xếp hoặc đóng gói DNA trong nhân tế bào có thể kích hoạt một gen liên quan đến ung thư não một cách không thích hợp.

Bradley Bernstein, MD, Ph.D., thuộc Viện Broad ở Cambridge, MA, và các đồng nghiệp của ông đã công bố phát hiện của họ vào ngày 23 tháng 12 trên tạp chí Nature . Nghiên cứu tập trung vào các khối u não được gọi là u thần kinh đệm và bao gồm các u thần kinh đệm cấp thấp hơn, thường có đột biến gen isocitrate dehydrogenase ( IDH ).

Đột biến gen IDH trong u thần kinh đệm có thể làm tăng số lượng “thẻ” hóa học được gọi là nhóm methyl được gắn vào DNA tại các vị trí trong toàn bộ bộ gen. Những phát hiện mới cho thấy rằng quá trình này, được gọi là hypermethylation, có thể phá vỡ quá trình đóng gói DNA trong nhân tế bào và dẫn đến việc kích hoạt các gen thúc đẩy tăng trưởng.

Tiến sĩ Bernstein, người điều hành một phòng thí nghiệm tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts ở Boston cho biết: “Nghiên cứu này đã xác định một cơ chế mới có thể gây ung thư và giúp chúng ta hiểu rõ hơn về các khối u não. “Bây giờ chúng tôi có cơ hội để xem liệu có cơ chế tương tự trong các bệnh ung thư khác hay không.”

Bộ gen của con người sẽ dài khoảng 6 feet nếu nó được kéo dài từ đầu đến cuối. Các tế bào sắp xếp vật lý DNA và protein—được gọi là chất nhiễm sắc—trong không gian của nhân bằng cách hình thành hàng nghìn cấu trúc giống như vòng lặp. Tiến sĩ Bernstein ví những vòng này giống như dây giày buộc chặt.

Tuy nhiên, trong các u thần kinh đệm có đột biến IDH , các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng một số vòng lặp bị gấp sai. Cụ thể, một vòng gấp sai đã đưa hai gen thường nằm cách xa nhau trong bộ gen và hiếm khi tương tác với nhau—một gen điều hòa có tên là FIP1L1 và một gen thúc đẩy tăng trưởng có tên là PDGFRA , có liên quan đến sự phát triển của u thần kinh đệm.

Theo các nhà nghiên cứu, khi các gen này tiếp xúc gần nhau, một vùng điều hòa của gen FIP1L1 sẽ liên tục kích hoạt gen PDGFRA , khiến nó thúc đẩy sự phát triển của tế bào. Họ đã sử dụng dữ liệu bộ gen từ các dự án như Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) để xác định các cặp gen—bao gồm cả hai gen này—được biểu hiện bất thường trong u thần kinh đệm với đột biến IDH .

Một cơ chế gây ung thư khác

Ung thư thường được điều khiển bởi các gen được kích hoạt không phù hợp thông qua các cơ chế khác nhau, chẳng hạn như đột biến và hợp nhất với DNA từ các phần khác của bộ gen. Nhưng nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên cung cấp bằng chứng cho thấy những thay đổi trong việc đóng gói chất nhiễm sắc cũng có thể là một cơ chế để kích hoạt các gen thúc đẩy tăng trưởng.

Các loại ung thư khác ngoài u thần kinh đệm thường có đột biến IDH , bao gồm một số dạng bệnh bạch cầu và ung thư hạch. Các tác giả nghiên cứu đã bắt đầu lặp lại các phân tích của họ đối với các loại ung thư khác.

“Đây là một nghiên cứu cực kỳ thú vị,” Jean-Claude Zenklusen, Ph.D., thuộc Trung tâm nghiên cứu bộ gen ung thư của NCI và là giám đốc của TCGA, nhận xét. “Nó mở rộng hiểu biết của chúng ta về sự phức tạp của các quá trình liên quan đến sự phát triển của bệnh ung thư.”

Matthew R. Grimmer, Ph.D., và Joseph F. Costello, Ph.D., của Đại học California, San Francisco, đã viết trong một bài xã luận kèm theo rằng cấu trúc của chất nhiễm sắc “cực kỳ phức tạp”. Các đoạn DNA được gọi là chất cách điện thường đảm bảo rằng các gen và yếu tố di truyền trong một vòng không tương tác với các bản sao trong các vòng khác. Nhưng khi chất cách điện bị thay đổi hoặc thiếu, điều này có thể xảy ra thông qua quá trình hypermethylation, thì kết quả có thể là hoạt động của gen không phù hợp, như đã được quan sát thấy trong các u thần kinh đệm đột biến IDH .

Mặc dù FIP1L1 và PDGFRA có thể hợp tác gây ung thư ở u thần kinh đệm đột biến IDH , nhưng không gen nào có bất kỳ đột biến hoặc thay đổi nào, theo quan sát của đồng tác giả William Flavahan, Tiến sĩ, của Viện Broad. Ông nói thêm: “Những phát hiện của chúng tôi cho thấy những khiếm khuyết trong cấu trúc chất nhiễm sắc có thể kích hoạt các gen gây ung thư còn nguyên vẹn về mặt di truyền.

xây dựng trên quá khứ

Công trình hiện tại dựa trên một nghiên cứu bộ gen quy mô lớn được công bố vào năm 2008, lần đầu tiên liên kết đột biến gen IDH với ung thư não và cho thấy u thần kinh đệm có đột biến gen IDH1 có liên quan đến tiên lượng tốt hơn so với u thần kinh đệm thiếu đột biến.

Các loại thuốc ức chế tác động của đột biến IDH đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng và những phát hiện mới cung cấp một số “hiểu biết hấp dẫn” về các phương pháp điều trị tiềm năng, các tác giả nghiên cứu lưu ý trong một thông cáo báo chí. Các tác giả viết: “Chúng bao gồm các chất ức chế IDH cũng như các tác nhân làm giảm quá trình methyl hóa DNA liên quan hoặc nhắm mục tiêu vào các gen ung thư ở hạ lưu”.

Cần nhiều nghiên cứu hơn để khám phá những câu hỏi cơ bản mà nghiên cứu đưa ra. Chẳng hạn, có gen gây ung thư nào khác bị ảnh hưởng bởi những thay đổi cấu trúc do đột biến IDH1 gây ra không? Đây có thể là trường hợp, nhưng nhiều gen mới được kích hoạt “cũng có thể là các sự kiện ‘hành khách’, không có hậu quả về chức năng,” Tiến sĩ cảnh báo. Grimmer và Costello trong bài xã luận của họ.

Tiến sĩ Zenklusen lưu ý: Những phát hiện mới cũng minh họa giá trị lâu dài của dữ liệu giải trình tự bộ gen do TCGA tạo ra.

Ông nói: “Dữ liệu TCGA cho phép các nhà nghiên cứu điều tra các khía cạnh của sinh học ung thư thậm chí không thể tưởng tượng được khi dự án bắt đầu tạo ra thông tin từ nhiều năm trước. “Sự phong phú của nguồn tài nguyên này sẽ mang đến cho các nhà điều tra cơ hội khám phá những câu hỏi cơ bản về bệnh ung thư trong nhiều thập kỷ tới.”