Một nghiên cứu mới cho thấy, để tồn tại và phát triển, các tế bào ung thư não phụ thuộc rất nhiều vào nguồn cung cấp cholesterol liên tục do các tế bào não khác cung cấp.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào ung thư não hấp thụ nhiều cholesterol hơn các tế bào não bình thường và phá vỡ các cơ chế điều hòa cholesterol bình thường, cho phép chúng dự trữ cholesterol. Nhưng sự phụ thuộc này tạo ra một lỗ hổng tiềm năng, các nhà nghiên cứu cho thấy. Ở những con chuột bị u não ở người, việc điều trị bằng một loại thuốc làm giảm cholesterol đã giết chết các tế bào khối u, làm chậm sự phát triển của khối u và cải thiện khả năng sống sót.

Tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư não là một thách thức vì hầu hết các loại thuốc không thể xuyên qua hàng rào máu não. Tuy nhiên, loại thuốc nhắm mục tiêu cholesterol mà các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm có thể tích tụ trong não.

Paul Mischel, MD, thuộc Viện Nghiên cứu Ung thư Ludwig tại Đại học California San Diego, và các đồng nghiệp của ông đã viết: Kết quả của nghiên cứu, được công bố vào ngày 14 tháng 11 trên tạp chí Cancer Cell , có thể đưa ra một chiến lược mới để điều trị ung thư não.

Matthias Holdhoff, MD, Ph.D., thuộc Chương trình Ung thư Não tại Trung tâm Ung thư Toàn diện John Hopkins Sidney Kimmel, người không tham gia vào nghiên cứu, cho biết: “Đó là một góc độ thú vị và mới lạ để nhắm mục tiêu loại khối u này.

Chất béo thiết yếu

Mặc dù cholesterol cao là một yếu tố nguy cơ nổi tiếng đối với bệnh tim, nhưng nó thực sự là một phân tử chất béo thiết yếu rất quan trọng để duy trì cấu trúc và chức năng của tế bào và các cơ quan. Tiến sĩ Mischel giải thích rằng các tế bào đang phát triển đặc biệt dựa vào cholesterol.

Các tế bào khỏe mạnh cần có mức cholesterol cân bằng—quá nhiều hoặc quá ít đều có thể gây độc. Sự cân bằng đó được duy trì một phần nhờ các tín hiệu phản hồi tiêu cực: Khi mức cholesterol tăng quá cao, quá trình tổng hợp và hấp thu cholesterol sẽ ngừng hoạt động.

Trong tất cả các cơ quan trong cơ thể con người, não có mức cholesterol cao nhất và gần như tất cả lượng cholesterol này được tạo ra tại chỗ bởi một loại tế bào não cụ thể.

Trong các nghiên cứu trước đây, Tiến sĩ Mischel và các đồng nghiệp của ông đã chỉ ra rằng các tế bào ung thư não “chứa đầy cholesterol,” ông nói, và so với các tế bào não bình thường, chúng biểu hiện nhiều protein chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol hơn.

Tiến sĩ Mischel cho biết: “Điều này thực sự khiến chúng tôi suy nghĩ về tác dụng của cholesterol đối với bệnh ung thư não. “Chúng tôi bắt đầu nghĩ về khái niệm nhắm mục tiêu đồng phụ thuộc này”—sử dụng thuốc để nhắm mục tiêu các enzyme hoặc protein không phải là gen gây ung thư, nhưng tế bào ung thư cũng có thể phụ thuộc vào đó để phát triển và sống sót.

Tiến sĩ Holdhoff cho biết: “Trong 10 năm qua, rất nhiều kiến thức đã xuất hiện về gen gây ung thư và đột biến thúc đẩy sự phát triển ung thư não. “Nhưng cho đến nay, chúng tôi không có cách nào để nhắm mục tiêu hiệu quả những đột biến này.”

Dựa trên những phát hiện trước đó của họ và môi trường đặc biệt trong não, Tiến sĩ Mischel và các đồng nghiệp của ông đã đưa ra giả thuyết rằng sự phát triển và sống sót của các tế bào ung thư não có thể phụ thuộc vào cholesterol và việc nhắm mục tiêu vào các phân tử tham gia vào quá trình điều hòa cholesterol có thể mang lại cơ hội điều trị.

cai nghiện

Các nhà nghiên cứu tập trung vào u nguyên bào thần kinh đệm (GBM), một loại ung thư não rất nguy hiểm mà đã có rất ít cải thiện về kết quả lâm sàng trong 50 năm qua.

Đầu tiên, họ so sánh biểu hiện của các protein quan trọng liên quan đến tổng hợp và nhập cholesterol trong các mẫu khối u GBM và các mẫu mô não khỏe mạnh. Họ phát hiện ra rằng các khối u GBM biểu hiện ít protein liên quan đến tổng hợp cholesterol hơn nhưng lại biểu hiện quá mức các protein liên quan đến việc nhập khẩu cholesterol. Điều này cho thấy rằng các tế bào GBM phần lớn thu được cholesterol từ nguồn bên ngoài.

Các xét nghiệm sâu hơn trong phòng thí nghiệm đã xác nhận phát hiện này, cho thấy dòng tế bào GBM chiếm lượng cholesterol cao gấp 3 đến 4 lần so với tế bào não khỏe mạnh.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tín hiệu phản hồi tiêu cực điều chỉnh mức cholesterol. Khi các phân tử được tạo ra từ cholesterol dư thừa liên kết với các protein gọi là thụ thể X của gan (LXR), quá trình nhập cholesterol bị dừng lại và quá trình xuất cholesterol tăng lên—làm giảm mức cholesterol toàn phần.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng tín hiệu phản hồi LXR này ít hoạt động hơn trong các tế bào GBM so với trong các tế bào não khỏe mạnh, theo các tác giả, tín hiệu này “giúp các tế bào khối u tiếp cận với một nguồn cholesterol dồi dào và không bị gián đoạn”.

Tiến sĩ Mischel và các đồng nghiệp của ông đã quyết định kiểm tra xem liệu việc điều trị các tế bào GBM bằng chất chủ vận LXR—một phân tử tổng hợp liên kết với LXR và kích hoạt tín hiệu phản hồi—có thể làm giảm mức cholesterol và ức chế sự phát triển của chúng hay không.

Khi các nhà nghiên cứu xử lý một số dòng tế bào GBM bằng chất chủ vận LXR LXR-623, họ phát hiện ra rằng các tế bào hấp thụ ít cholesterol hơn và xuất ra nhiều hơn, làm giảm lượng cholesterol ròng. Hơn nữa, LXR-623 đã giết chết một số dòng tế bào GBM nhưng không giết chết các tế bào não khỏe mạnh.

Và thật đáng khích lệ, kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng LXR-623 ở người trong bối cảnh bệnh tim cho thấy rằng thuốc có thể đến được não.

Khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm LXR-623 ở những con chuột bình thường, họ phát hiện ra rằng loại thuốc này đã xuyên qua hàng rào máu não và tích lũy đến nồng độ đã tạo ra hoạt động chống ung thư trong các thử nghiệm trước đó trong phòng thí nghiệm của họ. Ngoài ra, điều trị chuột có khối u GBM có nguồn gốc từ bệnh nhân người bằng LXR-623 đã giết chết các tế bào khối u, giảm đáng kể kích thước khối u và cải thiện khả năng sống sót.

Và, như nhóm nghiên cứu đã tìm thấy trong các thí nghiệm dòng tế bào của họ, khối u của những con chuột được điều trị bằng LXR-623 biểu hiện nhiều protein xuất cholesterol hơn và ít protein nhập cholesterol hơn.

Họ phát hiện ra rằng điều trị chuột bằng LXR-623 không làm hỏng các tế bào não khỏe mạnh hoặc ảnh hưởng đến mức chất béo bình thường trong gan, cho thấy tác dụng của LXR-623 tương đối chọn lọc đối với các tế bào ung thư trong não.

Với những kết quả đầy hứa hẹn này, Tiến sĩ Mischel cho biết, “chúng tôi đang cố gắng tìm ra chiến lược phù hợp để cung cấp loại thuốc này cho bệnh nhân. Và sau đó, làm thế nào để chúng tôi thiết kế các thử nghiệm phù hợp và cho những nhóm bệnh nhân nào?”

Hoàn toàn phù hợp

Trước những phát hiện của họ, Tiến sĩ Mischel phản ánh: “Thật đáng chú ý khi các tế bào ung thư đã phát triển một bộ thích ứng hoàn toàn phù hợp với môi trường não bộ.”

Đầu tiên, thay vì tự tạo ra cholesterol – một quá trình “rất tốn năng lượng”, ông giải thích – các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm hấp thụ cholesterol do các tế bào não khác tạo ra.

Thứ hai, các tế bào GBM bỏ qua vòng phản hồi LXR và một vòng phản hồi tích hợp khác hạn chế tổng hợp cholesterol. Ông tiếp tục: “Những điều chỉnh này cho phép chúng hoạt động cơ bản giống như “ký sinh trùng” trên hệ thống cholesterol của não.

Tiến sĩ Mischel nhấn mạnh: “Nhưng những sự thích ứng này phải trả giá bằng cách tạo ra lỗ hổng. Ông nói: “Những phát hiện này và những phát hiện tương tự từ các nghiên cứu khác có thể đại diện cho “phần nổi của tảng băng chìm đối với sự đồng phụ thuộc ung thư được hình thành bởi môi trường vi mô khối u”.

Tiến sĩ Mischel và đồng tác giả nghiên cứu của ông, Tiến sĩ Benjamin Cravatt, thuộc Viện nghiên cứu Scripps đang phát triển các chiến lược để xác định và nhắm mục tiêu đến các bệnh đồng phụ thuộc trong bệnh ung thư.

Tiến sĩ Holdhoff cho biết: “Khi nghĩ đến tương lai, không chắc rằng một liệu pháp đơn lẻ sẽ đưa lĩnh vực u nguyên bào thần kinh đệm tiến lên phía trước. “Có nhiều khả năng liệu pháp kết hợp cuối cùng sẽ dẫn đến kết quả tốt hơn. Vì vậy, nhiều kiến thức hơn về các gen không gây ung thư đang thúc đẩy sự phát triển của khối u sẽ là một phần quan trọng trong bức tranh khảm lớn để hiểu về các bệnh ung thư này,” ông tiếp tục.