Tín dụng: iStock

Nghiên cứu từ một chương trình do NCI tài trợ nhằm nghiên cứu một nhóm bệnh ung thư hiếm gặp và khó điều trị ở trẻ em đã tạo tiền đề cho hai thử nghiệm lâm sàng do Nhóm Ung thư Trẻ em đứng đầu nhằm đánh giá các lựa chọn điều trị mới cho trẻ em mắc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (ALL).

Sáng kiến Nghiên cứu Áp dụng Trị liệu để Tạo ra Phương pháp Điều trị Hiệu quả (TARGET) là một nỗ lực hợp tác lớn, đa quốc gia để tiến hành phân tích bộ gen toàn diện của một số bệnh ung thư ở trẻ em. Mục tiêu của sáng kiến TARGET là xác định những thay đổi phân tử thúc đẩy các bệnh ung thư này và do đó, đặt nền tảng cho sự phát triển của các liệu pháp hoặc phương pháp mới nhắm vào những thay đổi phân tử này.

Daniela Gerhard, Ph.D., đồng giám đốc NCI của TARGET cho biết: “Dự án TARGET ALL bắt đầu như một bằng chứng về khái niệm cho các nghiên cứu về bộ gen của bệnh ung thư ở trẻ em. “Kể từ đó, nó đã phát triển thành một sự hợp tác hiệu quả cao dẫn đến các phân tích bộ gen mở rộng giúp giải thích phần lớn nền tảng bộ gen của căn bệnh ung thư ở trẻ em này.”

Các phân tích bộ gen của các khối u từ trẻ em có nguy cơ cao TẤT CẢ đã khiến các nhà nghiên cứu TARGET xác định một loại phụ khác biệt của bệnh ung thư này, được gọi là TẤT CẢ giống như nhiễm sắc thể Philadelphia (hoặc giống như Ph). Các nghiên cứu sau đó tiết lộ rằng các khối u giống như Ph thường chứa các thay đổi di truyền cụ thể có thể khiến chúng dễ bị các liệu pháp nhắm mục tiêu hiện có.

Hai thử nghiệm lâm sàng hiện đang tích lũy bệnh nhân để đánh giá hai trong số các liệu pháp nhắm mục tiêu này ở trẻ em với phân nhóm TẤT CẢ này.

“TARGET là một ví dụ về cách phân tích bộ gen và khoa học hợp tác có thể đóng góp vào các phương pháp tiếp cận ung thư chính xác để điều trị ung thư ở trẻ em tốt hơn,” Malcolm Smith, MD, Ph.D., đồng giám đốc NCI của TARGET cho biết.

Phương pháp khoa học nhóm

TARGET đã được bắt đầu cách đây khoảng 10 năm với hai dự án thí điểm để nghiên cứu sự thay đổi bộ gen ở các phân nhóm nguy cơ cao của TẤT CẢ thời thơ ấu và u nguyên bào thần kinh. Sự thành công của các dự án thí điểm cho phép chương trình mở rộng để bao gồm các loại phụ khác của các bệnh ung thư này, cũng như các dự án mới tập trung vào các loại phụ của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính ở trẻ em (AML), một số khối u thận ở trẻ em và sarcoma xương.

Stephen Hunger, MD, của Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia, điều tra viên chính của dự án TARGET ALL, cho biết việc mở rộng chương trình trùng hợp với một “cuộc cách mạng công nghệ” trong giải trình tự bộ gen. Ông giải thích rằng sự sẵn có của các kỹ thuật giải trình tự toàn diện hơn cho phép các nhà khoa học tạo và phân tích dữ liệu từ toàn bộ bộ gen của bệnh nhân thay vì chỉ vài trăm gen.

Các nhóm dự án TARGET bao gồm các bác sĩ lâm sàng, nhà nghiên cứu bệnh học, nhà khoa học và nhà tin sinh học từ NCI, trường đại học, trung tâm ung thư và bệnh viện nhi đồng trên toàn quốc. Nhiều nhà điều tra là thành viên của COG, một nhóm thử nghiệm lâm sàng ung thư ở trẻ em và thanh thiếu niên lớn do NCI tài trợ.

Các mẫu bệnh nhân cho các dự án TARGET được lấy chủ yếu từ trẻ em tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng COG hoặc các phác đồ điều trị tiêu chuẩn. Chất lượng cao của các mẫu, kết hợp với thông tin lâm sàng chi tiết, nâng cao khả năng của các nhà nghiên cứu TARGET trong việc thực hiện các phân tích tích hợp. Jaime Guidry Auvil, Ph.D., giám đốc chương trình khoa học của TARGET, cho biết: “Việc kết nối với COG “tăng tốc đáng kể quá trình dịch thuật lâm sàng của nghiên cứu do TARGET hỗ trợ”.

“Nếu không có nỗ lực của nhóm này, mọi người đều mang đến những kỹ năng bổ sung cho nhau, thì chúng tôi không bao giờ có thể thành công như vậy. Đối với tôi, đó là một mô hình tuyệt vời, bởi vì tôi không nghĩ một người có thể thành công trong môi trường chân không,” Tiến sĩ Hunger đồng ý.

Bài học về tuổi thơ TẤT CẢ

TARGET và các nghiên cứu về bộ gen khác đã nhấn mạnh thực tế rằng “ung thư ở trẻ em và người lớn thường khác nhau ở cấp độ phân tử, ngay cả khi chúng xảy ra trong cùng một cơ quan,” Tiến sĩ Guidry Auvil cho biết. Bà giải thích, một điểm khác biệt chính là ung thư ở trẻ em có ít đột biến hơn so với ung thư ở người lớn và các đột biến có thể xảy ra ở các gen khác nhau hoặc ở các tần số khác nhau.

Ví dụ, các nhà nghiên cứu của TARGET đã báo cáo rằng sự khác biệt về kết quả và đáp ứng điều trị ở thanh niên, thanh thiếu niên và trẻ em mắc TẤT CẢ có thể là do sự khác biệt quan trọng trong sinh học cơ bản của khối u.

Tiến sĩ Smith cho biết: “Do đặc điểm bộ gen khác biệt của chúng, bệnh ung thư ở trẻ em đòi hỏi một phương pháp điều trị khác với bệnh ung thư ở người lớn, một phương pháp bao gồm việc áp dụng các nguyên tắc y học chính xác”.

Mặc dù hầu hết các bệnh ung thư ở trẻ em đều có một số ít đột biến, nhưng các nhà nghiên cứu của TARGET đã chứng minh rằng việc xác định các yếu tố di truyền của các bệnh ung thư này có thể giúp hiểu rõ hơn về sinh học cơ bản của chúng và có khả năng dẫn đến việc phát hiện ra các chiến lược điều trị chính xác.

Tiến sĩ Hunger cho biết các nghiên cứu của họ về phân nhóm Ph-like ALL là một ví dụ hoàn hảo. Năm 2009, ông và các đồng nghiệp đã phát hiện ra Ph-like ALL, một phân nhóm nguy cơ cao của ALL được đánh dấu bằng một kiểu biểu hiện gen tương tự như kiểu biểu hiện của một phân nhóm khác, nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph + ) ALL. Tuy nhiên, không giống như Ph + ALL, Ph-like ALL thiếu sự kết hợp gen đặc trưng—là kết quả của sự dịch chuyển trong DNA liên kết các phần của hai gen khác nhau—được gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia.

Tuy nhiên, các phân tích tiếp theo của họ đã tiết lộ rằng một số gen tổng hợp khác nhau có mặt trong các khối u giống như TẤT CẢ các khối u. Tiến sĩ Hunger cho biết: “Khám phá đó đã mở ra cơ hội cho liệu pháp nhắm mục tiêu.

Sử dụng các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào khối u mang protein do các gen tổng hợp này tạo ra đã phát triển với tốc độ nhanh hơn nhiều và có thể bị tiêu diệt bằng các loại thuốc được FDA chấp thuận nhắm vào các protein lai, bao gồm ruxolitinib (Jakafi®) và dasatinib (Sprycel®). ).

Thông qua sự hợp tác với COG, những phát hiện này đã dẫn đến sự phát triển của hai thử nghiệm lâm sàng. COG đang sử dụng xét nghiệm chẩn đoán để xác định bệnh nhi mắc Ph-like ALL và các xét nghiệm tiếp theo để xác định xem có một số gen hợp nhất có thể nhắm mục tiêu nhất định có trong ung thư của bệnh nhân hay không. Sự hiện diện của một số gen hợp nhất có thể khiến bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm kiểm tra sự kết hợp giữa hóa trị và dasatinib, hoặc thông qua một thử nghiệm khác, hóa trị với ruxolitinib.

tiếp tục học tập

Tiến sĩ Gerhard cho biết những khám phá về bệnh nhi ALL “chỉ là phần nổi của tảng băng chìm trong những gì chúng tôi đã học được từ TARGET”. Các dự án TARGET khác đang ở giai đoạn cuối và các nhóm nghiên cứu tương ứng của họ sẽ tiếp tục phân tích dữ liệu và công bố những phát hiện mới có thể giúp COG thiết lập các thử nghiệm lâm sàng mới và cải thiện kết quả của bệnh nhân, cô ấy tiếp tục.

Tiến sĩ Gerhard lưu ý rằng cộng đồng nghiên cứu có thể tiếp tục xây dựng dựa trên những phát hiện này. TARGET gần đây đã công bố dữ liệu được tích lũy từ từng dự án về bệnh tật. Dữ liệu có thể truy cập được, theo cách bảo vệ quyền riêng tư của bệnh nhân, thông qua Commons Data Genomic, Data Matrix và các trang web khác.

Tiến sĩ Smith cho biết, thông qua tác động của nghiên cứu và sự sẵn có của dữ liệu liên quan, TARGET “đã và sẽ tiếp tục ảnh hưởng đến sự hiểu biết và cách điều trị của chúng ta đối với những bệnh ung thư ở trẻ em này trong nhiều năm.”