Các nhà nghiên cứu của NCI đã xác định được các mục tiêu điều trị mới trong một phân nhóm phổ biến của u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL). Các loại thuốc đạt được những mục tiêu này, được gọi là thuốc bắt chước SMAC, đã được phát triển lâm sàng và nhóm nghiên cứu hy vọng sẽ bắt đầu thử nghiệm chúng trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân mắc DLBCL.

Trong một nghiên cứu được công bố ngày 11 tháng 4 trên tạp chí Cancer Cell , các nhà nghiên cứu của NCI đã chỉ ra rằng các protein cIAP1 và cIAP2 kiểm soát hoạt động của một lộ trình truyền tín hiệu chính. trong các tế bào B thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót trong kiểu con ABC của DLBCL (ABC DLBCL). Trong các dòng tế bào và mô hình động vật của phân nhóm ABC, họ đã phát hiện ra rằng các mô phỏng SMAC, ức chế cIAP1 và cIAP2, đã giết chết các tế bào ung thư và thu nhỏ các khối u.

Nghiên cứu xác định một thành phần mới của con đường truyền tín hiệu thụ thể tế bào B (BCR) “mà trước đây chưa được mô tả trong tài liệu,” tác giả cao cấp, Louis M. Staudt, MD, Ph.D., giám đốc Trung tâm Ung thư của NCI giải thích. bộ gen.

Và quan trọng là, Tiến sĩ Staudt nhấn mạnh, “lộ trình BCR đã là một mục tiêu điều trị được kiểm chứng lâm sàng trong ABC DLBCL, vì vậy chúng tôi rất háo hức thử nghiệm mô phỏng SMAC trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân mắc ABC DLBCL.”

Khám phá mục tiêu điều trị khác

DLBCL là dạng ung thư hạch không Hodgkin phổ biến nhất, chiếm gần một phần ba các chẩn đoán NHL. Các nghiên cứu về bộ gen trước đây được thực hiện bởi phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Staudt đã xác định được hai phân nhóm DLBCL phân tử riêng biệt—ABC, là loại ít chữa khỏi nhất bằng liệu pháp hiện tại và GBC.

Một đặc điểm nổi bật của phân nhóm ABC là sự kích hoạt liên tục của đường truyền tín hiệu BCR, giúp thúc đẩy sự sống của tế bào và thúc đẩy sự phát triển và lây lan của bệnh. Tín hiệu từ BCR kích hoạt một phức hợp protein có tên là NF-κB giúp thúc đẩy sự sống của tế bào bằng cách ghi đè các tín hiệu cho quá trình chết theo chương trình, một dạng chết tế bào.

Ibrutinib (Imbruvica®)—trong các thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn giữa đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn ở một số bệnh nhân mắc ABC DLBCL—làm gián đoạn NF-κB bằng cách ngăn chặn hoạt động của một loại protein có tên là Bruton’s tyrosine kinase, một thành phần khác của con đường truyền tín hiệu BCR.

Tuy nhiên, các lựa chọn điều trị bổ sung vẫn cần thiết, vì vậy nhóm nghiên cứu NCI, do Tiến sĩ Yibin Yang dẫn đầu, đã tìm kiếm các thành phần khác của con đường truyền tín hiệu BCR có thể là mục tiêu điều trị khả thi.

Người chơi mới được xác định trong Lộ trình BCR

Trong nghiên cứu, các phân tích bộ gen của các mẫu khối u phụ ABC cho thấy các khối u thường có nhiều bản sao hoặc sự khuếch đại của các gen mã hóa protein cIAP1 và cIAP2, nhóm nghiên cứu báo cáo. Tuy nhiên, những gen này hiếm khi được khuếch đại trong các khối u kiểu phụ GBC.

Các nghiên cứu sâu hơn sử dụng các dòng tế bào của phân nhóm ABC đã gợi ý rằng cIAP1 và cIAP2 đóng vai trò chính trong con đường BCR. Ví dụ, xử lý bằng các protein mô phỏng SMAC hoặc làm im lặng các gen mã hóa cIAP1 và cIAP2 đã làm giảm hoạt động của NF-κB và tạo ra những thay đổi di truyền thường thấy trong các tế bào B khi hoạt động của NF-κB bị gián đoạn.

Tiến sĩ Staudt cho biết các thí nghiệm bổ sung cho thấy cIAP1 và cIAP2 “là những thành viên thiết yếu và thân thiết” của một phức hợp protein khác có tên là CBM. Ông giải thích rằng phức hợp CBM là “một chất trung gian quan trọng”, giữa thụ thể tế bào B, nằm trên bề mặt của tế bào B và các thành phần khác trong con đường BCR kích hoạt NF-kB.

Một số mô phỏng SMAC, bao gồm một mô phỏng xa nhất trong quá trình phát triển lâm sàng, được gọi là birinapant, làm giảm nồng độ cIAP1 và cIAP2 trong các dòng tế bào phân nhóm ABC. Các nghiên cứu sâu hơn trên nhiều dòng tế bào DLBCL cho thấy rằng birinapant chỉ có tác dụng này trong các tế bào ung thư phụ thuộc vào tín hiệu BCR để tồn tại.

Và, trong hai mô hình chuột khác nhau của DLBCL phụ thuộc vào tín hiệu BCR, birinapant đã thu nhỏ đáng kể các khối u trong khi không gây ra độc tính rõ ràng.

Ueli Nachbur, Ph.D., thuộc Viện Nghiên cứu Y khoa Walter và Eliza Hall, và John Silke, Ph.D. ., của Đại học Melbourne, trong một bài xã luận kèm theo.

Tiến sĩ Staudt lưu ý: Birinapant và các chất mô phỏng SMAC khác chưa cho thấy dấu hiệu hiệu quả lâm sàng trong các thử nghiệm giai đoạn đầu trên bệnh nhân có khối u rắn hoặc bệnh bạch cầu. “Nhưng birinapant đã được chứng minh là đạt được mục tiêu của nó khi được đưa vào cơ thể người, đó là sự thoái hóa của cIAP1 và cIAP2.”

Và, ông nói thêm, mô phỏng SMAC có vẻ an toàn.

“Vì vậy, chúng tôi rất quan tâm đến việc theo đuổi các thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân mắc ABC DLBCL, bởi vì chúng tôi nghĩ rằng những loại thuốc này vẫn chưa đạt hiệu quả tốt nhất.”

Tiến sĩ Staudt cho biết NCI đang thảo luận sớm với một số công ty đã phát triển mô phỏng SMAC về việc theo đuổi các thử nghiệm trên người.