Các nhà nghiên cứu đã xác định được một phương pháp thay thế tiềm năng để ngăn chặn hoạt động của một yếu tố thúc đẩy phân tử chính của một dạng ung thư tuyến tiền liệt tiến triển, được gọi là ung thư tuyến tiền liệt kháng nội tiết tố androgen hoặc kháng thiến.

Các nhà nghiên cứu cho thấy, trong các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và trong một số mô hình chuột bị ung thư tuyến tiền liệt, việc điều trị bằng các phân tử nhỏ giống như thuốc nhắm vào một loại protein có tên ROR-γ đã làm gián đoạn hoạt động của thụ thể androgen (AR). Tín hiệu thông qua AR là phương tiện chính giúp các tế bào ung thư tuyến tiền liệt phát triển và lan rộng.

Trong các mô hình chuột mắc bệnh kháng thiến, việc điều trị bằng thuốc ức chế ROR-γ dẫn đến sự co rút đáng kể và kéo dài của khối u, và ở những con chuột có khối u kháng với liệu pháp nhắm mục tiêu AR enzalutamide (Xtandi®), phương pháp điều trị này dường như phục hồi nhạy cảm của họ với thuốc.

Kết quả nghiên cứu đã được công bố vào ngày 28 tháng 3 trên tạp chí Nature Medicine .

Tìm kiếm Bộ điều chỉnh AR

Điều trị ban đầu đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã lan ra ngoài tuyến tiền liệt chủ yếu tập trung vào việc ngăn chặn tác dụng của nội tiết tố nam đối với khối u, điển hình là bằng cách can thiệp vào quá trình sản xuất nội tiết tố nam hoặc ngăn chặn hoạt động của nội tiết tố nam.

Tuy nhiên, cuối cùng, ung thư tuyến tiền liệt tiến triển nhất trở nên kháng thiến, tiếp tục tiến triển và lây lan ngay cả khi nồng độ androgen rất thấp hoặc không thể phát hiện được, có thể do thay đổi protein AR hoặc mức độ biểu hiện của nó hoặc do đột biến gen AR .

Trong vài năm qua, một số loại thuốc mới, bao gồm cả enzalutamide, đã được phê duyệt cho những người đàn ông mắc bệnh kháng thiến, nhưng các khối u gần như luôn phát triển khả năng kháng các liệu pháp này.

Tác giả chính của nghiên cứu, Hongwu Chen, Ph.D., thuộc Đại học cho biết: Do vai trò then chốt của AR trong việc phát triển khả năng kháng các liệu pháp hormone nên phần lớn nghiên cứu về các phương pháp điều trị mới đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển đã tập trung vào loại protein này. California, Davis.

Ông nói: “Bằng cách này hay cách khác, bạn phải xử lý thụ thể androgen.

Tuy nhiên, cho đến nay, đã có rất ít tiến bộ trong việc nhắm mục tiêu trực tiếp vào các dạng AR biến thể hoặc những thay đổi trong gen AR có thể thúc đẩy khả năng kháng thuốc. Vì vậy, Tiến sĩ Chen và các đồng nghiệp của ông đã tìm kiếm một phương pháp khác, tìm kiếm các protein điều chỉnh gen AR và do đó, ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp AR.

Bằng cách phân tích dữ liệu từ các nguồn dữ liệu bộ gen khối u có sẵn công khai, nhóm nghiên cứu đã tìm ra một loại protein thụ thể hạt nhân có tên ROR-γ như một chất điều hòa có thể có của gen AR . Các thụ thể hạt nhân (bao gồm cả AR) là các protein khi được kích hoạt sẽ liên kết trực tiếp với DNA để điều chỉnh hoạt động của gen.

Đi theo Đường mòn ROR-γ

Một số dòng bằng chứng chỉ ra khả năng ROR-γ có liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt. Ví dụ, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng gen mã hóa ROR-γ đã được biểu hiện quá mức trong các khối u kháng thiến di căn và các protein ROR-γ có nhiều trong các khối u tuyến tiền liệt.

Công việc tiếp theo trong các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt biểu hiện AR quá mức cho thấy mối quan hệ trực tiếp giữa ROR-γ và thụ thể. Ví dụ, việc làm im lặng gen mã hóa ROR-γ trong các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt sẽ làm giảm biểu hiện của gen AR .

Các nhà nghiên cứu đã thấy kết quả tương tự khi họ điều trị các dòng tế bào bằng các chất ức chế ROR-γ khác nhau, bao gồm hai phân tử giống như thuốc đang được phát triển để điều trị rối loạn tự miễn dịch. Các loại thuốc này không có tác dụng đối với các tế bào tuyến tiền liệt bình thường hoặc các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt không biểu hiện quá mức AR .

Các thí nghiệm bổ sung trong các dòng tế bào cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu ROR-γ đã ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các gen liên quan đến ung thư do AR điều chỉnh, bao gồm IGF1 và PTEN . Và bằng cách sử dụng hệ thống CRISPR/Cas9, các nhà nghiên cứu đã xác định cách ROR-γ xuất hiện để điều chỉnh gen AR , bao gồm xác định trình tự DNA có khả năng nơi protein liên kết với gen và chỉ ra rằng việc xóa phần gen đó sẽ làm giảm biểu hiện của nó.

Cuối cùng, nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm chất ức chế ROR-γ trên các mô hình chuột bị ung thư tuyến tiền liệt khác nhau, bao gồm các mô hình ung thư tuyến tiền liệt có các biến thể liên quan đến kháng thuốc của protein AR. Các loại thuốc này đã ngăn chặn sự phát triển của khối u trong tất cả các mô hình chuột, ngoại trừ một mô hình ung thư tuyến tiền liệt không biểu hiện quá mức AR.

Trong mô hình chuột bị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến, chất ức chế ROR-γ SR2211 làm giảm đáng kể kích thước khối u, nhưng điều trị bằng enzalutamide thì không. Tuy nhiên, việc kết hợp hai loại thuốc đã dẫn đến việc giảm kích thước khối u đáng kể và lâu dài hơn so với chỉ dùng thuốc ức chế ROR-γ, “điều này cho thấy rằng chất đối kháng ROR-γ có thể làm nhạy cảm các khối u [ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến] với [enzalutamide] ,” Họ viết.

“Ý tưởng ngăn chặn sự biểu hiện cao của AR ở cấp độ di truyền trong những bệnh ung thư tiến triển này không nhất thiết là mới,” Tiến sĩ Adam Sowalsky, người đứng đầu Bộ phận Di truyền Ung thư Tuyến tiền liệt tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI giải thích.

Tiến sĩ Sowalsky cho biết, điều thú vị về nghiên cứu này là “việc sử dụng các bộ dữ liệu toàn diện mới” của nhóm nghiên cứu để xác định vai trò của ROR-γ như một mục tiêu có thể hành động trong việc điều chỉnh biểu hiện của gen AR . “Nghiên cứu này chắc chắn cung cấp bằng chứng về khái niệm có giá trị để hỗ trợ thử nghiệm thêm.”

Điều trị bằng chất ức chế ROR-γ không cho thấy bằng chứng về tác dụng độc hại ở chuột. Tiến sĩ Chen lưu ý: “Một số thí nghiệm khá dài, với việc điều trị kéo dài tới 50 ngày, và chúng tôi vẫn không thấy bất kỳ độc tính rõ ràng nào, như giảm cân hoặc rối loạn chức năng nội tạng”.

Các nhà nghiên cứu đã viết rằng rõ ràng là không có tác dụng đối với các mô khỏe mạnh, có thể là do “các tế bào khối u nghiện mức độ AR tăng cao và sự kiểm soát AR cụ thể của tế bào khối u bằng ROR-γ”.

Bất chấp những kết quả đầy hứa hẹn, Tiến sĩ Sowalsky cảnh báo rằng vẫn còn nhiều việc quan trọng phải làm trước khi các loại thuốc nhắm mục tiêu ROR-γ có thể được thử nghiệm ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến.

Đặc biệt, ông lưu ý sự cần thiết phải thử nghiệm các loại thuốc trong các mô hình tiên tiến hơn có nguồn gốc từ các khối u ở người “chứa đựng các kiểu hình kháng thuốc phức tạp được thấy ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt ngày nay”. Ông lưu ý rằng những mô hình tiền lâm sàng này sẽ “dự đoán chính xác hơn phản ứng thực tế [ở người] đối với các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu bằng dược phẩm hoặc di truyền”.