Một sự chấp thuận thuốc gần đây của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đánh dấu một cột mốc quan trọng khác trong điều trị ung thư. Hành động của FDA mở rộng danh sách ngày càng tăng các cách sử dụng đã được phê duyệt đối với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch pembrolizumab (Keytruda).

Trong trường hợp này, nó hiện đã được phê duyệt để điều trị cho một số người lớn hoặc trẻ em bị ung thư tiến triển, bất kể họ mắc loại ung thư nào, nếu khối u của bệnh nhân có nhiều đột biến gen—còn được gọi là gánh nặng đột biến khối u cao (TMB- H) ung thư.

Bởi vì đây được gọi là phê duyệt cấp tốc, nên chỉ định mới này đối với pembrolizumab phải được xác nhận trong các nghiên cứu bổ sung. Ngoài ra còn có một số yếu tố để các bác sĩ chuyên khoa ung thư xem xét khi quyết định liệu phương pháp điều trị này có phải là một lựa chọn tốt cho bệnh nhân của họ hay không. Tôi sẽ trở lại những vấn đề đó sau.

Nhưng từ một góc nhìn rộng hơn, sự chấp thuận mới này thể hiện một bước tiến liên tục hướng tới việc sử dụng bộ gen để hướng dẫn điều trị ung thư, bao gồm cả trẻ em bị ung thư.

Nó củng cố ý kiến rằng, như một vấn đề thông thường, các bác sĩ chuyên khoa ung thư nên thảo luận về xét nghiệm bộ gen khối u (hoặc xét nghiệm dấu ấn sinh học) với bệnh nhân ung thư tiến triển của họ, đặc biệt là những người không có phương pháp điều trị chăm sóc tiêu chuẩn hiệu quả. Điều này áp dụng cho xét nghiệm không chỉ đối với các dấu ấn sinh học như TMB có thể dự đoán phản ứng với liệu pháp miễn dịch mà còn đối với các dấu ấn sinh học di truyền xác định những người có thể hưởng lợi từ một phương pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu cụ thể.

Loại xét nghiệm dấu ấn sinh học này đã giúp bệnh nhân mắc nhiều loại ung thư, thậm chí cả những loại ung thư khó điều trị như não và tuyến tụy, bằng cách xác định các liệu pháp có thể hiệu quả hơn và ít độc hại hơn đối với họ. Nhưng điều quan trọng cần lưu ý là xét nghiệm dấu ấn sinh học có những hạn chế quan trọng và rõ ràng là có nhiều bệnh nhân không được hưởng lợi từ xét nghiệm này.

Sự chấp thuận mới này đối với pembrolizumab đánh dấu lần thứ tư FDA chấp thuận một loại thuốc được sử dụng theo cách “bất khả tri về mô”—nghĩa là đối với bất kỳ loại ung thư nào—chỉ dựa trên kết quả xét nghiệm dấu ấn sinh học. Cho rằng hiện nay có nhiều phương pháp điều trị ung thư đã được phê duyệt mà việc sử dụng chúng đòi hỏi xét nghiệm dấu ấn sinh học bộ gen (thông qua cái được gọi là “chẩn đoán đồng hành”), tôi tin rằng xét nghiệm dấu ấn sinh học bộ gen nên được cân nhắc kỹ lưỡng cho tất cả bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiến triển mà hiện tại không có phương pháp điều trị hiệu quả nào được biết đến. hiện hữu.

Do vai trò ngày càng tăng của xét nghiệm dấu ấn sinh học bộ gen trong chăm sóc ung thư, điều quan trọng cần lưu ý là nhiều bệnh nhân không được hưởng lợi từ các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu phân tử vì họ không bao giờ được cung cấp xét nghiệm đó.

Ví dụ, một đánh giá gần đây về ung thư phổi, trong đó xét nghiệm bộ gen đặc biệt quan trọng để lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp nhất, cho thấy 10%–40% bệnh nhân không được kiểm tra các thay đổi phân tử dự đoán phản ứng với các liệu pháp được FDA chấp thuận, mặc dù thử nghiệm như vậy được khuyến nghị bởi các hướng dẫn lâm sàng.

Việc thiếu xét nghiệm dấu ấn sinh học, có thể dẫn đến việc sử dụng các phương pháp điều trị có khả năng cải thiện rõ rệt thời gian sống của bệnh nhân, là điều đáng lo ngại. Tại NCI, chúng tôi đặc biệt lo lắng về khả năng xét nghiệm dấu ấn sinh học bộ gen ít hơn ở những bệnh nhân thuộc nhóm dân số không được phục vụ có thể làm trầm trọng thêm sự chênh lệch về sức khỏe liên quan đến ung thư hiện có.

Tìm hiểu về ung thư và gánh nặng tương hỗ khối u

Có khối u TMB-H không đảm bảo rằng pembrolizumab sẽ có hiệu quả, nhưng đó là một cơ hội, dựa trên cơ sở bằng chứng vững chắc được phát triển một phần bởi nghiên cứu và điều tra viên do NCI hỗ trợ.

Cũng cần lưu ý rằng đây không phải là lần đầu tiên FDA chấp thuận cho pembrolizumab không liên quan đến mô. Vào tháng 5 năm 2017, nó đã được phê duyệt để điều trị bất kỳ bệnh ung thư nào có sự thay đổi gen cụ thể ảnh hưởng đến khả năng sửa chữa DNA bị hư hỏng của tế bào, được gọi là khối u không ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H). MSI-H và TMB-H có liên quan với nhau, với hầu hết các khối u MSI-H cũng cho thấy TMB tăng lên. Tuy nhiên, điều ngược lại là không đúng—tức là, nhiều khối u TMB-H không phải là MSI-H.

Hơn nữa, tình trạng MSI không nhất thiết phải được thiết lập thông qua xét nghiệm bộ gen khối u rộng rãi, trong khi tình trạng TMB thường có. Vì vậy, việc phê duyệt thuốc dựa trên TMB là rất quan trọng, bởi vì nó phổ biến hơn ở các khối u so với MSI-H, và do đó sẽ thúc đẩy việc áp dụng xét nghiệm bộ gen khối u nhiều hơn.

Các tế bào ung thư là MSI-H hoặc TMB-H có xu hướng tạo ra một số lượng lớn các protein đột biến, sau đó thường được hiển thị trên bề mặt tế bào dưới dạng “tân nguyên”. Vì các tế bào bình thường không hiển thị các protein đột biến như vậy nên việc sản xuất các kháng nguyên mới có thể là một tín hiệu thu hút sự chú ý của hệ thống miễn dịch. Do đó, điều đó có thể làm tăng khả năng các phương pháp điều trị như pembrolizumab, giúp tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u, sẽ giúp các tế bào miễn dịch tiêu diệt các khối u đó.

Trong thử nghiệm lâm sàng dựa trên sự chấp thuận mới này của FDA, được gọi là KEYNOTE-158, gần 30% bệnh nhân có khối u TMB-H đã đáp ứng với điều trị—có nghĩa là họ đã giảm được ít nhất 30% kích thước khối u—kể cả một số khối u của họ đã biến mất hoàn toàn. Ngược lại, chỉ 6% bệnh nhân không mắc TMB-H có đáp ứng với pembrolizumab. Một nửa số người tham gia đáp ứng với điều trị, khối u của họ không bắt đầu phát triển trở lại trong ít nhất 2 năm!

Mặc dù bệnh nhân sử dụng KEYNOTE-158 không được chỉ định ngẫu nhiên vào một liệu pháp thay thế hoặc giả dược, nhưng những loại phản ứng điều trị bền vững này ở những bệnh nhân có khối u rắn là cực kỳ hiếm với hóa trị liệu tiêu chuẩn.

Ngoài ra, hầu hết những người tham gia KEYNOTE-158 đã nhận được nhiều phương pháp điều trị khác và không còn lựa chọn điều trị nào được biết là có hiệu quả đối với bệnh ung thư của họ. Đó là một điểm quan trọng, bởi vì sự chấp thuận mới của FDA chỉ áp dụng cho những người bị ung thư tiến triển mà không có bất kỳ lựa chọn điều trị tiêu chuẩn nào khác.

Nói chung, các khối u ở trẻ em và thanh niên bị ung thư không có nhiều đột biến và do đó ít có khả năng là TMB-H. Nhưng một số khối u phát sinh ở trẻ em là TMB-H, và sự chấp thuận này giờ đây có nghĩa là những bệnh nhân nhỏ tuổi như vậy cũng có sẵn một lựa chọn điều trị mới, có ý nghĩa tiềm năng cho họ.

Đóng góp của nghiên cứu bộ gen

Vai trò của nghiên cứu do NCI hỗ trợ trong việc giúp xác định TMB là dấu ấn sinh học của phản ứng trị liệu miễn dịch đặc biệt đáng hài lòng.

Ví dụ, mặc dù TMB thậm chí còn chưa tồn tại như một khái niệm vào thời điểm The Cancer Genome Atlas (TCGA) được đưa ra, các nhà nghiên cứu đã sử dụng dữ liệu TCGA để thực hiện các phân tích quy mô lớn về mối quan hệ giữa số lượng đột biến khối u và phản ứng của liệu pháp miễn dịch ngay từ đầu. . Phát hiện này là một ví dụ khác về cách xây dựng các bộ dữ liệu nghiên cứu lớn, chất lượng cao và đa dạng và công khai chúng có thể mang lại những hiểu biết bất ngờ dẫn đến những tiến bộ có ý nghĩa trong điều trị.

Ngoài ra, NCI đã có mối quan hệ hợp tác bền vững và thành công với Foundation Medicine, công ty đã phát triển FoundationOne CDx, xét nghiệm được sử dụng để xác định bệnh nhân có khối u TMB-H cho sự chấp thuận này. Các nhà nghiên cứu do NCI hỗ trợ đã có những đóng góp quan trọng cho sự phát triển của các công nghệ được sử dụng trong thử nghiệm này.

Tuy nhiên, đúng như dự đoán, đây là một lĩnh vực nghiên cứu cực kỳ phức tạp. Ngay cả với các xét nghiệm tốt nhất, việc đo TMB và quyết định ý nghĩa của phép đo đó đối với từng bệnh nhân — cụ thể là ước tính khả năng đáp ứng của họ với liệu pháp miễn dịch — không hề đơn giản.

Vì vậy, NCI đã làm việc trên các mặt trận khác để tạo ra những tiến bộ hơn nữa dựa trên việc sử dụng TMB, MSI và các dấu ấn sinh học khác để giúp hướng dẫn các quyết định điều trị. Ví dụ: NCI đã hợp tác với Friends of Cancer Research và một số tổ chức khác trong Dự án Hài hòa hóa TMB, đang làm việc để chuẩn hóa cách đo lường gánh nặng đột biến trong các khối u bằng các công nghệ và phương pháp tiếp cận khác nhau. Dự án này sẽ giúp đảm bảo rằng TMB được sử dụng theo cách hiệu quả nhất có thể để hướng dẫn các quyết định về chăm sóc bệnh nhân.

NCI cũng đang hỗ trợ nghiên cứu thông qua Cancer Moonshot ^SM về tác động của TMB và các dấu ấn sinh học khác đối với cách bệnh nhân phản ứng với liệu pháp miễn dịch. Nỗ lực đó đang được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu thuộc Trung tâm theo dõi và phân tích miễn dịch ung thư do Moonshot tài trợ và thông qua một quan hệ đối tác công – tư lớn được gọi là sáng kiến PACT.

Tin tốt, nhưng còn nhiều điều cần tìm hiểu

Sự chấp thuận mới này rất thú vị và nó sẽ có tác động ngay lập tức đến việc chăm sóc bệnh nhân. Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhấn mạnh là tình trạng TMB chỉ là một phần thông tin về khối u. Mức độ phù hợp của nó với việc điều trị có thể phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm khả năng thể chất của bệnh nhân và sự sẵn sàng chịu đựng điều trị thêm.

Trong KEYNOTE-158, hầu hết bệnh nhân có khối u TMB-H không được hưởng lợi từ pembrolizumab và một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có khối u có TMB thấp đáp ứng với điều trị. Điều này cho thấy chúng ta vẫn còn nhiều điều phải tìm hiểu để dự đoán ai sẽ đáp ứng với thuốc trị liệu miễn dịch.

Ví dụ, có bằng chứng cho thấy mức độ TMB cần thiết để cải thiện khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch có thể khác nhau giữa các loại ung thư. Thông tin như liệu loại ung thư có ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị hay không là rất quan trọng, bởi vì không có phương pháp điều trị ung thư nào mà không có tác dụng phụ, bao gồm cả độc tính về tài chính.

Các nghiên cứu lớn hơn về pembrolizumab, được FDA yêu cầu như một phần của quá trình phê duyệt cấp tốc và các nghiên cứu khác được NCI hỗ trợ hy vọng có thể cung cấp câu trả lời cho những câu hỏi này. Những câu trả lời đó sau đó có thể giúp bệnh nhân và bác sĩ của họ thảo luận đầy đủ thông tin và tham gia vào một quá trình ra quyết định chung thực sự. Đối với bệnh nhân ung thư tiến triển và gia đình của họ, những cuộc thảo luận như vậy là rất quan trọng.

Đặc biệt là trong những thời điểm bận rộn này, người ta có thể trở nên yếm thế. Nhưng như tôi đã nói trước đây, NCI cam kết giải quyết các thách thức của đại dịch COVID-19 đồng thời hỗ trợ nghiên cứu cần thiết để giải quyết các nhu cầu cấp thiết nhất cho những người mắc bệnh ung thư và báo trước những tiến bộ quan trọng. Vai trò và giá trị ngày càng mở rộng của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư là tin tốt cho bệnh nhân và đó là điều tôi nghĩ đáng để ăn mừng.