Hiếm khi thuật ngữ “chữa bệnh” và “ung thư di căn” được sử dụng cùng nhau. Đó là bởi vì ung thư đã di căn từ nơi nó bắt nguồn trong cơ thể đến các cơ quan khác là nguyên nhân gây ra hầu hết các trường hợp tử vong do căn bệnh này.

Nhưng vào năm 1995, hai nhà nghiên cứu ung thư đã đưa ra một khái niệm gây tranh cãi: Có một tình trạng ung thư di căn không nhất thiết gây tử vong. Họ gọi nó là ung thư di căn ít, mô tả nó tồn tại giữa một loại ung thư nằm ở nơi nó bắt nguồn (ví dụ: vú hoặc ruột kết) và một loại đã lan rộng khắp cơ thể.

Trong ung thư di căn ít, bệnh nhân chỉ có một số ít, thường là di căn nhỏ (“oligo” có nghĩa là ít). Đối với một số bệnh nhân, dạng ung thư di căn này “nên tuân theo chiến lược điều trị chữa bệnh,” Ralph Weichselbaum, MD, và Samuel Hellman, MD, cả hai đều từ Đại học Chicago, đã viết khoảng 25 năm trước.

Vào thời điểm đó và cho đến ngày nay, hầu hết những người bị ung thư di căn chỉ được điều trị bằng các liệu pháp nhằm tiêu diệt tế bào ung thư ở bất kỳ đâu trong cơ thể, được gọi là điều trị toàn thân. Tiến sĩ Weichselbaum nói: Giả định rằng bất kỳ bằng chứng nào về ung thư di căn đều có nghĩa là di căn ở khắp mọi nơi và điều đó không nhất thiết đúng.

Tuy nhiên, giả định đó cũng đã chuyển thành niềm tin rằng việc điều trị trực tiếp hoặc “khu trú” đối với các khối u di căn riêng lẻ là vô nghĩa và chỉ khiến bệnh nhân phải điều trị không cần thiết. Nhưng đó có thể không phải là trường hợp của ung thư di căn oligo, Tiến sĩ. Weichselbaum và Hellman tranh luận. Vì ung thư dường như không lan rộng nên có lẽ các phương pháp điều trị trực tiếp loại bỏ các khối u di căn, chẳng hạn như phẫu thuật hoặc xạ trị đích, là đáng giá.

Cần phải có thời gian, nhưng trong khoảng 5 năm trở lại đây, giả thuyết của bộ đôi này đã được đưa vào thử nghiệm, chủ yếu là trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ.

Câu hỏi quan trọng là liệu việc điều trị trực tiếp các khối u di căn thiểu niệu này “có thể kéo dài hoặc cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân hay không?” Bhadrasain Vikram, MD, phó giám đốc Chương trình Nghiên cứu Bức xạ của NCI cho biết. “Dữ liệu cho điều đó khá sơ sài vào lúc này.”

Các thử nghiệm được thực hiện cho đến nay đã gợi ý rằng phương pháp này có thể cải thiện thời gian sống của bệnh nhân. Nhưng Tiến sĩ Vikram và những người khác đã trích dẫn những thiếu sót trong các nghiên cứu mà họ cho rằng làm suy yếu những phát hiện của họ.

Các thử nghiệm dứt khoát hơn—dưới dạng các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn—đang được tiến hành hoặc đang trong quá trình thực hiện. Joseph Salama, MD, giáo sư về ung thư bức xạ tại Đại học Y khoa Duke cho biết, những gì mà những nghiên cứu đó tìm thấy sẽ giúp định hình cách khái niệm này ảnh hưởng đến việc điều trị bệnh nhân trong tương lai.

Tiến sĩ Salama cho biết khái niệm về ung thư di căn “còn tương đối mới”. “Có vẻ như một thứ gì đó có thể hứa hẹn cho bệnh nhân,” anh ấy tiếp tục, nhưng cách tốt nhất để áp dụng nó “là điều mà chúng tôi vẫn đang cố gắng tìm ra.”

Điều trị mọi nơi… và một vài nơi khác

Điều trị tích cực, có hệ thống đối với ung thư di căn đã phát triển theo thời gian. Trong nhiều thập kỷ, nó chủ yếu liên quan đến hóa trị, cũng như các phương pháp điều trị bằng hormone đối với các bệnh ung thư như vú và tuyến tiền liệt, nhưng hiện nay bao gồm ngày càng nhiều liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch.

Sự phụ thuộc vào các liệu pháp toàn thân này một phần có liên quan đến cách xác định các khối u di căn—cụ thể là các công nghệ hình ảnh như chụp PET và CT.

Tiến sĩ Vikram cho biết: “Chúng tôi bị giới hạn bởi khả năng chụp ảnh di căn một cách chính xác. Ông tiếp tục: “Mỗi năm, [công nghệ] dường như trở nên tốt hơn. Nhưng ngay cả những phương pháp tiên tiến nhất vẫn có những hạn chế và không nhất thiết phải loại trừ sự hiện diện của các tế bào khối u nhỏ, được gọi là micrometastase, ẩn trong phổi, não hoặc xương.

Do đó, điều trị các di căn riêng lẻ không phải là một phần phổ biến trong chăm sóc ung thư, ngoài việc làm như vậy để kiểm soát cơn đau.

Một tình huống mà việc điều trị di căn trực tiếp không phải là hiếm gặp ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng đã di căn đến một số điểm hạn chế trên gan của họ. Trên thực tế, một số nghiên cứu quan sát, bao gồm một nghiên cứu được thực hiện ở Hoa Kỳ và một ở Châu Âu, đã báo cáo rằng khoảng 20% bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng phẫu thuật để chỉ loại bỏ khối u nguyên phát và khối u di căn trên gan của họ đã sống sót ít nhất 10 năm.

Tuy nhiên, cả nghiên cứu đều không phải là một thử nghiệm lâm sàng trong tương lai, hoặc các phương pháp điều trị khác được ghi lại toàn diện mà những bệnh nhân này có thể đã nhận được.

Nataliya Uboha, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Carbone của Đại học Wisconsin, người chuyên điều trị ung thư đường tiêu hóa, cho biết, phương pháp này hiện được sử dụng thường xuyên. Tiến sĩ Uboha cho biết: “Chúng tôi thực sự có thể chữa khỏi một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân [ung thư đại trực tràng] di căn đến gan khi khối u nguyên phát và khối u gan được phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn”.

Tuy nhiên, cô cảnh báo rằng gần như tất cả những bệnh nhân này cũng sẽ được điều trị toàn thân từ 3 đến 6 tháng tại một số thời điểm trong quá trình điều trị của họ.

Đặt Ung thư Di căn Oligome trong bối cảnh

Tiến sĩ Weichselbaum lưu ý, ngay cả trong số các nhà nghiên cứu ung thư, khái niệm di căn thiểu niệu không phải lúc nào cũng được hiểu rõ. Ông nói: “Ý tưởng quan trọng nhất là sự di căn là một phổ,” cả về số lượng khối u và tốc độ lây lan của bệnh.

Ông thừa nhận, một phần của sự nhầm lẫn là không có định nghĩa chính xác về ung thư di căn oligome.

Trên thực tế, như Tiến sĩ Salama đã lưu ý, không có số lượng di căn được thống nhất để phân định rõ ràng ung thư di căn oligome với căn bệnh lan rộng hơn. Ông giải thích, nhiều nghiên cứu đã vạch ra ranh giới ở mức năm giờ, nhưng con số đó “được quyết định một cách tùy tiện”.

Nhưng số lượng khối u di căn phải được đặt trong bối cảnh của từng bệnh nhân. Ví dụ, các khối u di căn nằm ở đâu và chúng có thể được loại bỏ một cách an toàn không? Ngoài ra còn có vấn đề về thời gian. Ban đầu bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư di căn ít hay cô ấy được chẩn đoán mắc bệnh ung thư cục bộ và một hoặc hai di căn trở nên rõ ràng trên các xét nghiệm hình ảnh vài tháng sau đó, sau một vài đợt điều trị toàn thân?

Tiến sĩ Uboha cho biết, những sự khác biệt như vậy rất quan trọng vì chúng có khả năng phản ánh đặc điểm sinh học của bệnh ung thư của từng bệnh nhân. Bà trích dẫn ví dụ về một bệnh nhân ban đầu được chẩn đoán mắc bệnh ung thư di căn rộng rãi, đáp ứng tốt với hóa trị liệu và sau một thời gian, chỉ còn lại một hoặc hai khối u.

Cô ấy nói: “Theo tôi, căn bệnh lan rộng được điều trị bằng hóa trị liệu vẫn là căn bệnh phổ biến. “Chỉ vì chúng tôi không nhìn thấy nó trên phim chụp CT không có nghĩa là nó đã hoàn toàn biến mất.” Cô ấy tin rằng dạng ung thư di căn oligome “đại diện cho một thực thể rất khác” so với các tình huống khác mà chỉ có một số di căn được xác định.

Số là không đủ

Về điểm đó, Tiến sĩ Weichselbaum cho biết, dữ liệu hiện có cho thấy vấn đề không chỉ là số lượng khối u di căn nhỏ. Ông nói: “Bạn cần phải mô tả đặc tính sinh học của các khối u.

Những thông tin như vậy hy vọng có thể giúp các nhà nghiên cứu xác định các đặc điểm phân tử cụ thể, hay còn gọi là “dấu ấn sinh học”, có thể cung cấp thông tin chi tiết về mức độ xâm lấn của bệnh ung thư và hướng dẫn phương pháp điều trị, ông tiếp tục.

Tiến sĩ Uboha đồng ý rằng các dấu ấn sinh học là rất cần thiết. “Ngay bây giờ, chúng tôi nhìn vào bản chụp CT và đếm các vết. Như vậy đã đủ tốt chưa? Không, chắc chắn là không.”

Dọc theo những dòng đó, Tiến sĩ. Weichselbaum và Hellman, cộng tác với các đồng nghiệp tại Đại học Chicago và các nơi khác, đã cố gắng xác định các dấu hiệu phân tử của ung thư di căn oligometastatic.

Trong một số công việc đó, họ đã tập trung vào các phân tử gọi là microRNA, có chức năng chính là tắt hoạt động của gen. Trong nghiên cứu của mình, họ đã xác định được các microRNA cụ thể có vẻ ảnh hưởng đến việc liệu các tế bào khối u di căn có thể tiếp tục lây lan không kiểm soát được hay không.

Trong một nghiên cứu, họ đã xác định được một nhóm nhỏ các microRNA cụ thể trong các mẫu khối u di căn từ những người mắc các loại ung thư khác nhau có liên quan trực tiếp đến sự lây lan hạn chế của bệnh. Các thí nghiệm tiếp theo trên mô hình chuột bị ung thư vú cho thấy rằng các microRNA này đã ngăn chặn khả năng di chuyển và xâm lấn mô của tế bào ung thư, làm gián đoạn khả năng hình thành di căn của chúng.

Trong công việc gần đây hơn, họ đã tập trung vào các phân tích phân tử chuyên sâu về di căn gan từ những người bị ung thư đại trực tràng di căn. Trong nghiên cứu đó, họ đã phát hiện ra các đặc điểm phân tử cụ thể của di căn và những đặc điểm liên quan đến phản ứng của hệ thống miễn dịch, dường như dự đoán thời gian bệnh nhân sống sót. Nhóm nghiên cứu kết luận rằng các mô hình phân tử như vậy có thể xác định những bệnh nhân bị ung thư ít ác tính hơn và do đó có thể là những ứng cử viên tốt để điều trị trực tiếp các khối u di căn của họ.

Mặc dù những kết quả này rất hứa hẹn, nhưng Tiến sĩ Weichselbaum cảnh báo, cần có thêm nghiên cứu để xác định và xác nhận các dấu ấn sinh học như vậy trước khi chúng có thể được sử dụng để hướng dẫn chăm sóc bệnh nhân hàng ngày.

Thử nghiệm khái niệm trong các thử nghiệm lâm sàng

Tiêu chuẩn vàng cho nghiên cứu thường giúp di chuyển kim điều trị ung thư là một thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt là một thử nghiệm lớn chỉ định ngẫu nhiên những người tham gia vào một trong hai (hoặc nhiều hơn) nhóm, mỗi nhóm nhận được các phương pháp điều trị khác nhau.

Chỉ một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã ghi danh cụ thể bệnh nhân bị ung thư di căn thiểu niệu và thử nghiệm điều trị trực tiếp khối u di căn của họ và hầu hết các thử nghiệm này đều tương đối nhỏ.

Một thử nghiệm như vậy, được gọi là SABR-COMET, đã thu nhận khoảng 100 bệnh nhân mắc bất kỳ loại ung thư rắn nào miễn là họ có năm di căn trở xuống. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên vào phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư cụ thể của họ (nhóm đối chứng) hoặc phương pháp điều trị tiêu chuẩn và một dạng bức xạ nhắm mục tiêu được gọi là liệu pháp xạ trị cơ thể lập thể (SBRT)—còn được gọi là SABR—để điều trị di căn của họ.

Khi kết quả ban đầu được công bố cách đây 2 năm, các nhà nghiên cứu thử nghiệm đã báo cáo rằng những bệnh nhân trong nhóm SBRT sống lâu hơn một năm so với những người trong nhóm đối chứng.

Tuy nhiên, thử nghiệm đã nhận được một số lời chỉ trích. Trong số các phê bình là có nhiều bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt ở nhóm SBRT hơn nhóm đối chứng. Tiến sĩ Vikram cho biết, những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn sống lâu hơn những bệnh nhân mắc các bệnh ung thư di căn khác (ví dụ: phổi), và “sự mất cân bằng” này có thể là nguyên nhân dẫn đến kết quả tốt hơn ở nhóm đó.

Ngoài ra, ba bệnh nhân trong nhóm SBRT đã tử vong liên quan đến điều trị. Tiến sĩ Vikram cho biết, ngay cả các phương pháp điều trị nhắm vào khối u như SBRT “không phải là ‘bạn-phải-mất’. “Đó không phải là một doanh nghiệp không có rủi ro.”

Các thử nghiệm khác chỉ bao gồm những người mắc bệnh ung thư cụ thể, với ung thư phổi là trọng tâm đặc biệt. Kết quả cho đến nay, mặc dù từ các thử nghiệm lâm sàng nhỏ, đều khả quan.

Ví dụ, một thử nghiệm ngẫu nhiên đã thu nhận 29 bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, những người chỉ có một vài di căn sau khi họ được hóa trị ban đầu. Những bệnh nhân có khối u di căn thiểu số sau đó được điều trị bằng SBRT và hóa trị liệu bổ sung sống lâu hơn gần ba lần mà không có bất kỳ bằng chứng nào về sự tiến triển ung thư của họ so với những bệnh nhân chỉ được hóa trị bổ sung. Một thử nghiệm lớn hơn một chút (49 bệnh nhân) cũng có kết quả tương tự.

Tiến sĩ Vikram cho biết, tất cả các thử nghiệm đã hoàn thành cho đến nay đều có những hạn chế đáng chú ý, chẳng hạn như sự khác biệt trong phương pháp điều trị mà những người tham gia nhận được. Anh ấy tiếp tục, đã đến lúc “vượt qua những thử nghiệm đó để tiến tới những thử nghiệm lớn hơn, để cho thấy: [cách tiếp cận] này có thực sự tạo ra sự khác biệt không?”

Và điều đó đang xảy ra. Ví dụ, một thử nghiệm tương tự nhưng lớn hơn nhiều so với SABR-COMET, được gọi là SABR-COMET-3, hiện đang được tiến hành để ghi danh bệnh nhân với bất kỳ khối u rắn nào. Ngoài ra còn có thử nghiệm SABR-COMET-10, đang tuyển chọn bệnh nhân có 4 – 10 điểm di căn.

Và Tiến sĩ Uboha đang dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 do NCI tài trợ, tuyển chọn những người bị ung thư thực quản và dạ dày di căn. Để tham gia, bệnh nhân phải có không quá ba khối u di căn. Họ sẽ được chỉ định ngẫu nhiên để nhận hóa trị liệu tiêu chuẩn hoặc liệu pháp tiêu chuẩn cùng với bức xạ bổ sung cho tất cả các vị trí mắc bệnh của họ.

Hai thử nghiệm khác do NCI hỗ trợ đối với những người bị ung thư và di căn hạn chế bao gồm một thử nghiệm dành cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và một thử nghiệm khác dành cho những người mắc ung thư vú bộ ba âm tính.

Các nhà nghiên cứu đặc biệt vui mừng về triển vọng kết hợp điều trị trực tiếp các khối u di căn với liệu pháp miễn dịch. Ý tưởng này được xây dựng dựa trên một khái niệm về bệnh ung thư được gọi là hiệu ứng abscopal. Mặc dù nó được cho là hiếm khi xảy ra ở bệnh nhân, nhưng hiệu ứng abscopal mô tả một tình huống trong đó bức xạ được truyền tới một khối u duy nhất sẽ khởi động phản ứng miễn dịch chống lại ung thư khắp cơ thể.

Tiến sĩ Vikram cho biết ông rất thận trọng trong việc nghiên cứu sự kết hợp giữa xạ trị cục bộ với các phương pháp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch như thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Thay vì cố gắng điều trị “một khối u di căn tại một thời điểm, ít nhất là những khối u chúng ta có thể nhìn thấy,” ông nói, nó sử dụng bức xạ “để giúp tấn công các di căn khắp cơ thể.” Như vậy, ông tiếp tục, nó cũng có thể có ý nghĩa đối với những bệnh nhân bị ung thư di căn lan rộng.

Một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ hơn đã thử nghiệm phương pháp này ở những người mắc NSCLC chỉ có một vài di căn. Một trong những thử nghiệm đó thu nhận những bệnh nhân ban đầu được chẩn đoán mắc bệnh di căn thiểu niệu. Ở tất cả các bệnh nhân, SBRT được sử dụng để điều trị các di căn riêng lẻ, sau đó được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát pembrolizumab (Keytruda).

Kết hợp hai liệu pháp không làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng và kết quả cho thấy việc bổ sung pembrolizumab có thể làm tăng thời gian sống của bệnh nhân mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn.

Tiến sĩ Salama đồng ý rằng việc kết hợp các phương pháp điều trị tại chỗ như SBRT với liệu pháp miễn dịch có vẻ đầy hứa hẹn. “Nhưng những [kết quả] này cần phải được xác nhận,” ông nói.

Tiến sĩ Salama cho biết thêm, có rất nhiều câu hỏi về khái niệm ung thư di căn thiểu niệu vẫn cần được giải đáp.

Mặc dù ông tin rằng nó cuối cùng sẽ “giúp nhiều bệnh nhân” bằng cách cải thiện việc điều trị của họ, nhưng bất kỳ thay đổi đáng kể nào đối với việc chăm sóc bệnh ung thư hàng ngày nên đợi cho đến khi “chúng tôi thấy kết quả của những [thử nghiệm lớn hơn] này,” ông nói.