Một liệu pháp tế bào T CAR thử nghiệm có thể có tiềm năng như một phương pháp điều trị một số loại ung thư ở trẻ em, kết quả từ một nghiên cứu mới trên chuột cho thấy.

Các tế bào CAR T, được thiết kế để liên kết với một loại protein gọi là B7-H3 trên bề mặt tế bào ung thư, đã tiêu diệt các khối u trong mô hình chuột mắc một số bệnh ung thư khác nhau ở trẻ em , bao gồm hai dạng sarcoma và u nguyên bào tủy.

Những phát hiện đã được báo cáo vào ngày 17 tháng 1 trong Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng .

Điều tra viên chính của nghiên cứu, Robbie Majzner, MD, thuộc Khoa Huyết học-Ung thư Nhi tại Trường Y Đại học Stanford, cho biết phương pháp điều trị này vẫn chưa được thử nghiệm ở người nhưng đang nhanh chóng chuyển sang thử nghiệm lâm sàng.

Một trong những khía cạnh hứa hẹn nhất của liệu pháp tế bào T CAR đặc biệt này là nó nhắm vào một protein đơn lẻ, hoặc kháng nguyên, hiện diện ở mức độ cao trong nhiều bệnh ung thư. Cho đến nay, các phương pháp điều trị bằng tế bào T CAR chỉ được chứng minh là có hiệu quả đối với các bệnh ung thư máu như bệnh bạch cầu và ung thư hạch, và những phương pháp điều trị đó nhắm đến một kháng nguyên chỉ được tìm thấy ở mức cao trong các loại ung thư cụ thể đó.

Nhưng các tế bào B7-H3 CAR T nhắm đến một kháng nguyên được tìm thấy trong nhiều bệnh ung thư không phải máu (tức là các khối u rắn), bao gồm một số bệnh ung thư ở trẻ em.

Tiến sĩ Majzner cho biết, một phương pháp điều trị tế bào T CAR duy nhất có thể được sử dụng để điều trị nhiều bệnh ung thư và do đó có nhiều bệnh nhân hơn, có thể đặc biệt hấp dẫn đối với sự phát triển liên tục của liệu pháp này bởi khu vực tư nhân. Đối với bệnh ung thư ở trẻ em, tương đối hiếm gặp, ông nói thêm, “rõ ràng đó sẽ là một lợi thế.”

Stephen Gottschalk, MD, chủ tịch Khoa Cấy ghép Tủy xương và Trị liệu Tế bào tại Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St. Jude ở Tennessee, người không tham gia nghiên cứu cho biết, dữ liệu cho đến nay về các tế bào B7-H3 CAR T rất đáng khích lệ.

Tiến sĩ Gottschalk nói: “Đây là một bước tiến tốt. “Nhìn vào tất cả các dữ liệu tiền lâm sàng đã được tạo ra, liệu pháp này xứng đáng được thử nghiệm” trong các thử nghiệm lâm sàng.

Kháng nguyên bề mặt tế bào: Xác định các mục tiêu khó nắm bắt

Hai liệu pháp tế bào T CAR đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu và ung thư hạch tương ứng. Cả hai đều nhắm đến một kháng nguyên được gọi là CD19. Một tế bào CAR T thứ ba nhắm đến một kháng nguyên có tên là BCMA dự kiến sẽ được phê duyệt vào cuối năm nay để điều trị bệnh đa u tủy.

Những phản ứng ấn tượng mà các phương pháp điều trị này có thể tạo ra —loại bỏ hoàn toàn ung thư thậm chí ở giai đoạn tiến triển nặng ở những bệnh nhân có lẽ chỉ còn sống được vài tháng, những phản ứng mà trong một số trường hợp đã được duy trì trong nhiều tháng và thậm chí nhiều năm—đã tạo ra sự nhiệt tình và hy vọng mãnh liệt rằng tế bào CAR T phương pháp điều trị có thể được phát triển cho nhiều bệnh ung thư hơn.

Tuy nhiên, các tế bào CAR T có những hạn chế quan trọng. Một là kháng nguyên mục tiêu của chúng phải nằm trên bề mặt của tế bào ung thư, nơi mà thụ thể biến đổi gen của tế bào T—thụ thể kháng nguyên chimeric, hay CAR—có thể liên kết với nó. Khi tế bào T được kết nối với tế bào ung thư, nó có thể tiêu diệt nó.

Nhưng có một vấn đề liên quan khác. Marcela Maus, MD, Ph.D., giám đốc Liệu pháp Miễn dịch Tế bào tại Trung tâm Ung thư Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, giải thích: “Có rất ít [kháng nguyên] trên bề mặt [tế bào khối u] và chỉ có ở các khối u”. Hội thảo do NCI tài trợ về liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào.

Nếu kháng nguyên đích cũng có mặt trên các tế bào khỏe mạnh, các tế bào CAR T có thể tấn công các tế bào đó.

Tiến sĩ Gottschalk cho biết nguy cơ gây hại cho các mô khỏe mạnh là mối quan tâm đặc biệt đối với các tế bào CAR T. Ông giải thích: “Các tế bào CAR T không giống như một loại thuốc thông thường. “Chúng có thể mở rộng đáng kể trong [cơ thể],” giải phóng các phản ứng miễn dịch mạnh mẽ có thể tiêu diệt nhiều tế bào.

Tuy nhiên, như Tiến sĩ Maus đã chỉ ra, các mục tiêu kháng nguyên của hai liệu pháp tế bào CAR T đã được FDA chấp thuận và liệu pháp đang tiến tới được chấp thuận, cũng được thể hiện trên một số loại tế bào bình thường. Cô ấy nói, và nhìn chung, các tác dụng phụ gây ra bởi các liệu pháp tế bào CAR T này “có thể kiểm soát được về mặt lâm sàng”.

B7-H3: “Kháng nguyên ung thư toàn thể” cho bệnh ung thư ở trẻ em?

Với nghiên cứu mới này, nhóm nghiên cứu đã bắt đầu bằng cách thực hiện những gì họ tin là nỗ lực lớn nhất cho đến nay để xác định các kháng nguyên có khả năng nhắm mục tiêu trong các mẫu ung thư rắn thường được chẩn đoán ở trẻ em. Công việc bắt đầu tại Chi nhánh Ung thư Nhi khoa của NCI, khi Tiến sĩ Majzner là một thành viên khoa ung thư huyết học nhi khoa, được đào tạo dưới sự hướng dẫn của tác giả chính của nghiên cứu, Crystal Mackall, MD, người hiện cũng đang làm việc tại Stanford.

Họ tập trung phân tích vào B7-H3 vì các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng nó được tìm thấy ở mức độ cao trong một số bệnh ung thư.

Và trên thực tế, phân tích của họ cho thấy B7-H3 có mặt trên bề mặt tế bào ung thư trong nhiều mẫu khối u, bao gồm các mẫu u nguyên bào thần kinh, khối u Wilms và một dạng ung thư não đặc biệt khó điều trị có tên là DIPG.

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã phát triển một loạt các tế bào CAR T khác nhau nhắm vào B7-H3. Trong các thử nghiệm trên các dòng tế bào ung thư, một B7-H3 CAR đặc biệt nổi bật, cho thấy khả năng tiêu diệt tế bào cao nhất. CAR đó đã kết hợp một phần của kháng thể (được gọi là đoạn biến đổi chuỗi đơn) từ một loại thuốc nhắm mục tiêu B7-H3 đang được nghiên cứu đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng ở người.

Sau đó, họ đã thử nghiệm tế bào CAR T này trên mô hình chuột mắc các bệnh ung thư khác nhau ở trẻ em.

Ở chuột, các khối u co lại

Nhìn chung, liệu pháp này hoạt động rất tốt ở chuột.

Ví dụ, trong các mô hình của các dạng ung thư xương ác tính và Ewing sarcoma, một phương pháp điều trị duy nhất đã loại bỏ hoàn toàn các khối u. Tế bào CAR T “kiểm soát” nhắm vào CD19 có rất ít hoặc không có tác dụng.

Họ thấy kết quả tương tự ở u nguyên bào tủy, một loại ung thư hình thành ở đáy não gần đỉnh tủy sống.

Tiến sĩ Majzner cho biết những phát hiện này rất đáng khích lệ. Ông lưu ý rằng trong các nghiên cứu thử nghiệm các tế bào CAR T khác chống lại các mô hình khối u rắn trên chuột, các phương pháp điều trị thường chỉ ngăn chặn các khối u tiến triển.

“Đó không phải là những gì chúng tôi có ở đây,” anh tiếp tục. “Ở đây chúng tôi đã chứng kiến sự thụt lùi và giải phóng mặt bằng.”

Các tế bào CAR T dường như không tấn công các tế bào biểu hiện mức B7-H3 thấp. Tiến sĩ Majzner cho biết, phát hiện này gợi ý rằng có thể có một “cửa sổ trị liệu” cho các tế bào CAR T B7-H3, trong đó các tế bào có thể loại bỏ các khối u trong khi chỉ có tác dụng tối thiểu đối với các mô khỏe mạnh.

Ông giải thích: Ở người, B7-H3 được tìm thấy ở mức độ thấp trên một số loại tế bào miễn dịch và tế bào gan, cũng như các mô khác. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ban đầu của thuốc nhắm mục tiêu B7-H3 đã không báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào cho đến nay.

Vì vậy, với các tế bào B7-H3 CAR T, khả năng gây hại có thể bị hạn chế, Tiến sĩ Majzner nói. “Tôi nghĩ rằng có thể có một cây kim để xâu chuỗi.”

Chuyển sang thử nghiệm lâm sàng

Có thể sớm có thêm thông tin chi tiết về giá trị lâm sàng tiềm năng của các tế bào T CAR B7-H3, với các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu đã được lên kế hoạch.

Mặc dù Tiến sĩ Majzner cho biết nhóm của ông dự định tiến hành các thử nghiệm đối với bệnh ung thư ở trẻ em, nhưng thử nghiệm đầu tiên với các tế bào B7-H3 CAR T của nhóm Stanford sẽ là đối với bệnh ung thư não ở người trưởng thành.

Ông lưu ý, tương tự như những gì một số nhóm nghiên cứu khác đã thực hiện trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu đối với tế bào CAR T, họ dự định đưa phương pháp điều trị trực tiếp vào não, điều này có thể cải thiện hiệu quả hoạt động của nó và có thể hạn chế tác dụng phụ.

Tiến sĩ Gottschalk cho biết ít nhất hai nhóm nghiên cứu khác đã phát triển các tế bào B7-H3 CAR T và cũng đang mong đợi bắt đầu thử nghiệm chúng trong các thử nghiệm lâm sàng.

Nirali Shah, MD, một bác sĩ nghiên cứu liên kết tại Chi nhánh Ung thư Nhi khoa của NCI cho biết: “Việc mở rộng việc sử dụng các tế bào CAR T vượt ra ngoài các khối u ác tính về huyết học là một bước quan trọng tiếp theo đối với các liệu pháp này. Tiến sĩ Shah tiếp tục đưa các tế bào B7-H3 CAR T vào các thử nghiệm lâm sàng, “sẽ giúp thúc đẩy hơn nữa tiềm năng của các liệu pháp này trong điều trị các khối u rắn.”