Immunofluorescence images of micro-organospheres created from a human lung tumor.

Hình ảnh miễn dịch huỳnh quang của các vi cơ quan được tạo ra từ một khối u phổi của con người, cho thấy các tế bào khối u (màu vàng và xanh lá cây) và tế bào T (màu đỏ).

Tín dụng: Hình ảnh được sử dụng bởi Xiling Shen

Một phương pháp điều trị ung thư cụ thể có thực sự hiệu quả đối với một người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư không? Ung thư của mỗi người là khác nhau và ngay cả khi một khối u có sự thay đổi di truyền mà có một liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp, thì không có gì đảm bảo rằng một phương pháp điều trị nhất định sẽ hiệu quả.

Nhưng dựa trên kết quả của một nghiên cứu nhỏ, được tài trợ một phần bởi NCI, một nhóm các nhà nghiên cứu hy vọng sẽ sớm cung cấp cho các bác sĩ ung thư một công cụ mới để hướng dẫn các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân của họ.

Công cụ này là một loại mô hình khối u được cá nhân hóa mới, được gọi là vi cơ quan. Và trong một nghiên cứu nhỏ trên 8 người bị ung thư đại trực tràng tiến triển, các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình này để dự đoán chính xác liệu thuốc hóa trị liệu oxaliplatin có làm thu nhỏ khối u của họ hay không.

Kết quả từ cuộc nghiên cứu, dẫn đầu bởi Tiến sĩ Xiling Shen, Giám đốc điều hành của công ty công nghệ sinh học Xilis, đã được báo cáo vào ngày 2 tháng 6 trên tạp chí Cell Stem Cell .

Để tạo ra các vi cơ quan, nhóm nghiên cứu lấy mô từ sinh thiết khối u của bệnh nhân và chạy nó qua một thiết bị để bàn, có kích thước bằng một máy in tiêu chuẩn. Sản phẩm cuối cùng: hàng ngàn bản sao nhỏ ba chiều của bệnh ung thư treo lơ lửng trong các ngăn nhỏ trên đĩa thí nghiệm.

Tiến sĩ Shen và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo rằng việc tạo ra các mô hình cần ít mô khối u hơn nhiều so với thường được yêu cầu để phát triển các mô hình ung thư khác sử dụng mô khối u của chính bệnh nhân. Và chúng được tạo ra một cách nhanh chóng, trong vòng chưa đầy 2 tuần. Điều đó nhanh hơn nhiều so với các mô hình tương tự có thể được tạo ra, David Hsu, MD, Ph.D., thuộc Viện Ung thư Duke, giải thích.

Các phân tích của họ cũng chỉ ra rằng các vi cơ quan phần lớn giữ lại các đặc điểm phân tử của các khối u mà từ đó chúng được tạo ra. Và các mô hình có nhiều thành phần khác của môi trường xung quanh khối u, bao gồm các tế bào miễn dịch và tế bào cấu trúc. Cấu tạo của “môi trường vi mô” khối u này, như tên gọi của nó, có thể ảnh hưởng đến cách các khối u phản ứng với điều trị.

Tiến sĩ Hsu cho biết, các vi sinh vật “vượt qua rất nhiều rào cản” đã ngăn cản các mô hình khối u tương tự được sử dụng để hỗ trợ trực tiếp việc chăm sóc bệnh nhân hàng ngày.

Một nghiên cứu lớn hơn đang được tiến hành để xác định xem những phát hiện ban đầu này có đúng không. Tiến sĩ Shen và Tiến sĩ Hsu, cùng với thành viên thứ ba của nhóm, Hans Clevers, MD, Ph.D., của công ty dược phẩm Roche và là người tiên phong trong công nghệ organoid, đã cùng nhau thành lập Xilis vào năm 2019 để thương mại hóa công nghệ này.

Tiến sĩ Hsu thừa nhận những phát hiện từ nghiên cứu đầu tiên này “chỉ là một bằng chứng về khái niệm”. “Chúng tôi cần một nghiên cứu lớn hơn để… có dữ liệu cần thiết để nói liệu [những mô hình này] có nắm bắt chính xác phản ứng của bệnh nhân đối với việc điều trị hay không.”

Từ PDX và các chất hữu cơ đến các vi cơ quan

Các mô hình ung thư, bao gồm các dòng tế bào khối u và mô hình động vật, là những công cụ nghiên cứu được sử dụng rộng rãi. Chúng thường đóng vai trò là chất thay thế tổng quát cho một loại hoặc dạng ung thư cụ thể.

Nhưng trong thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã đưa những biểu hiện ung thư này lên một tầm cao mới, phát triển các mô hình cá nhân hóa được tạo ra từ mô khối u của từng bệnh nhân. Những nỗ lực tạo ra các mô hình khối u có nguồn gốc từ bệnh nhân này, như tên gọi của chúng, được coi là một phần quan trọng của khái niệm gọi là ung thư học chính xác: điều trị ung thư cho bệnh nhân dựa trên các đặc điểm lâm sàng và phân tử độc nhất của nó.

Hai mô hình có nguồn gốc từ bệnh nhân phổ biến nhất là mô hình chuột được gọi là xenograft có nguồn gốc từ bệnh nhân (PDX) và các cụm tế bào giống như khối u được gọi là các chất hữu cơ được nuôi cấy trong đĩa thí nghiệm.

Konstantin Salnikow, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI và là người giám sát các Mô hình Bắt nguồn từ Bệnh nhân của NCI giải thích: Bởi vì chúng phát triển dưới dạng khối u ở người trong mô sống, nên ban đầu có rất nhiều hy vọng rằng PDX có thể được sử dụng để chăm sóc trực tiếp cho từng bệnh nhân. của chương trình Ung thư.

Nghiên cứu khẳng định độ tin cậy của các mô hình chuột PDX ung thư

Những con chuột giữ lại di truyền của các khối u ở người mà từ đó chúng được tạo ra.

Nhưng rõ ràng là do những hạn chế nhất định, ở dạng hiện tại, các mô hình PDX chủ yếu có thể hữu ích nhất với tư cách là công cụ nghiên cứu chứ không phải để giúp định hướng việc chăm sóc từng bệnh nhân, Tiến sĩ Salnikow nói.

Tiến sĩ Salnikow cho biết những hạn chế đó bao gồm thời gian cần thiết để thiết lập chúng — tối thiểu là vài tháng và “đôi khi lên đến một năm”. Và bởi vì những con chuột PDX thiếu hệ thống miễn dịch hoạt động nên chúng không thể nắm bắt được những tương tác quan trọng giữa các tế bào miễn dịch và khối u, điều này có thể ảnh hưởng đến cách thức điều trị ung thư hoạt động.

Các chất hữu cơ, được tạo ra bằng cách sử dụng các loại tế bào gốc cụ thể trong mô khối u, được nuôi cấy trong các đĩa thí nghiệm. Các mô hình này có thể được tạo ra một cách nhanh chóng và ít tốn kém hơn so với các mô hình PDX.

Tiến sĩ Hsu, người chuyên điều trị ung thư đại trực tràng cho biết, khi nói đến ung thư, việc điều trị thường cần phải bắt đầu nhanh chóng sau khi chẩn đoán, thường là trong vòng vài tuần.

Việc tạo ra các chất hữu cơ không chỉ đòi hỏi một lượng mô khối u tương đối lớn – điều không phải lúc nào cũng dễ dàng đạt được – mà còn có thể mất vài tháng. Ngoài ra, số lượng organoids được sản xuất là tương đối nhỏ. Hiện tại, những yếu tố này có thể hạn chế tiềm năng sử dụng của chúng trong chăm sóc bệnh nhân hàng ngày, ông giải thích.

Các vi cơ quan nhằm giải quyết các hạn chế của cả hai mô hình.

Là một kỹ sư điện được đào tạo, Tiến sĩ Shen đã phát triển hệ thống tạo ra các vi cơ quan tại Duke. Gần đây anh ấy đã rời trường đại học để dẫn dắt Xilis toàn thời gian.

Điểm mấu chốt của hệ thống là một công nghệ gọi là vi lỏng, cho phép xử lý chính xác một lượng rất nhỏ vật liệu lơ lửng trong chất lỏng chuyên dụng. Việc tạo ra các tế bào vi sinh vật cũng liên quan đến việc phát triển các tế bào được thu thập trong các giọt dầu, điều này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải phát triển một cách để loại bỏ dầu mà không làm hại các tế bào.

Toàn bộ quá trình được tự động hóa cao và diễn ra trong một thiết bị máy tính để bàn nhỏ. Tiến sĩ Shen giải thích bằng cách tự động hóa quá trình sản xuất, hệ thống này loại bỏ phần lớn sự thay đổi liên quan đến việc phát triển các chất hữu cơ, vốn đòi hỏi nhiều bước thủ công và hợp lý hóa toàn bộ quy trình.

Kết quả là, anh ấy tiếp tục, sẽ không có “các kết quả khác nhau tùy thuộc vào người đã nuôi cấy [các] tế bào.”

Và thay vì chỉ một vài chất hữu cơ hoặc PDX, sản phẩm xuất hiện từ hệ thống là “hàng nghìn khối u thu nhỏ,” Tiến sĩ Shen nói, “và những khối u nhỏ đó đã sẵn sàng để thử nghiệm thuốc trong vòng vài ngày.”

Mô hình dự đoán đáp ứng với điều trị bằng oxaliplatin

Để kiểm tra hiệu suất của hệ thống, trước tiên, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng họ có thể thiết lập các vi cơ quan từ các khối u của con người được nuôi cấy trong mô hình PDX và thực hiện điều đó một cách nhanh chóng. Sau đó, họ chuyển sang tạo các mô hình trực tiếp từ mô khối u ở người, cụ thể là từ sinh thiết kim lõi lấy từ một người gần đây được chẩn đoán mắc bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối.

Họ báo cáo rằng họ không chỉ có thể tạo ra một số lượng lớn các vi sinh vật từ mẫu này mà còn làm được điều đó trong 8 ngày.

Khi họ thử nghiệm một nhóm lớn các loại thuốc trị ung thư thường được sử dụng chống lại các vi cơ quan, họ phát hiện ra rằng những loại được điều trị bằng oxaliplatin dễ dàng bị tiêu diệt. Oxaliplatin, họ báo cáo, cũng thu nhỏ các khối u ở bệnh nhân mà các mô hình được tạo ra. (Kết quả từ thử nghiệm trên các vi cơ quan không đóng vai trò quyết định liệu bệnh nhân có được điều trị hay không.)

Sau đó, họ mở rộng nghiên cứu để bao gồm thêm 7 người gần đây được chẩn đoán mắc bệnh ung thư đại trực tràng, tạo ra các vi sinh vật cho mỗi bệnh nhân trong vòng chưa đầy 2 tuần kể từ thời điểm sinh thiết của họ.

Ba trong số bảy bệnh nhân bổ sung đã thu nhỏ khối u để đáp ứng với điều trị bằng oxaliplatin và các vi sinh vật từ khối u của họ cũng bị tiêu diệt bởi thuốc. Và đối với ba trong số bốn bệnh nhân có khối u không co lại khi đáp ứng với oxaliplatin, các vi bào quan từ khối u của họ cũng không bị ảnh hưởng hoặc chỉ bị ảnh hưởng nhẹ bởi loại thuốc hóa trị này.

Để hiểu rõ hơn về mức độ mà các vi cơ quan thực sự đại diện cho khối u của bệnh nhân, nhóm nghiên cứu đã phân tích các mẫu khối u từ những người bị ung thư phổi, buồng trứng và thận và so sánh chúng với các vi cơ quan tương ứng được tạo ra từ các khối u đó.

Nhóm nghiên cứu cho biết các đặc điểm di truyền quan trọng và những thay đổi di truyền cụ thể, chẳng hạn như đột biến của các gen cụ thể liên quan đến ung thư, phần lớn giống nhau trong các tế bào vi sinh vật và các mẫu khối u mà từ đó chúng được tạo ra.

Các vi cơ quan cũng chứa nhiều tế bào không ung thư giống như trong các mẫu mô khối u và với số lượng tương tự. Chúng bao gồm các tế bào miễn dịch và tế bào được gọi là nguyên bào sợi, cả hai thành phần quan trọng của môi trường vi mô khối u, Tiến sĩ Salnikow nhấn mạnh.

Ông nói: “Điều đó khác biệt đáng kể so với những gì bạn nhận được với [mô hình] PDX, nơi tế bào người và chuột được trộn lẫn với nhau.

Thử nghiệm bổ sung về các phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch cũng cho thấy các tế bào miễn dịch trong vi cơ quan hoạt động như mong đợi để đáp ứng với các liệu pháp.

Tiến sĩ Salnikow cho biết: “Những phân tích này đã cung cấp thông tin về các vi cơ quan “rất quan trọng đối với chúng tôi để xem xét về mặt phát triển một nền tảng ung thư chính xác”.

Các nghiên cứu và sàng lọc lớn hơn

Tiến sĩ Hsu cho biết, bước tiếp theo trong việc cải tiến công nghệ là xem nó hoạt động như thế nào ở những nhóm bệnh nhân lớn hơn và ở những người mắc các loại ung thư khác nhau.

Tiến sĩ Hsu cho biết một nghiên cứu sẽ sớm bắt đầu tuyển dụng khoảng 250 người bị ung thư đại trực tràng đã di căn đến gan. Các nhà nghiên cứu cũng đang lên kế hoạch cho những nghiên cứu nhỏ ở những người bị ung thư vú.

NCI mở rộng kho mô hình nghiên cứu ung thư

Mở rộng địa chỉ cần cho các mô hình gần giống với khối u của con người.

Tiến sĩ Salnikow gọi mô hình này là một “bước đột phá” vì nó khắc phục được nhiều thiếu sót của các mô hình dựa trên bệnh nhân khác.

Tuy nhiên, ông cảnh báo rằng những cải tiến có thể cần thiết đối với các vi sinh vật có tác động đáng kể trong việc hướng dẫn điều trị cho bệnh nhân. Ông tin rằng trong số những nâng cấp quan trọng nhất là kết hợp một cách bắt chước cách cơ thể xử lý hoặc chuyển hóa các loại thuốc trị ung thư, điều này có thể ảnh hưởng đến tác động của chúng đối với các khối u.

Ông giải thích, đối với những loại thuốc đơn giản hơn, như oxaliplatin, hệ thống hiện tại có thể là đủ. Nhưng Tiến sĩ Salnikow lưu ý rằng nhiều loại thuốc trị ung thư khó chuyển hóa hơn đối với cơ thể và “những loại thuốc đó cần được thử nghiệm với một hệ thống kết hợp chuyển hóa thuốc,” ông nói.

Ông tiếp tục, các nhà nghiên cứu khác đang phát triển các mô hình khối u có nguồn gốc từ bệnh nhân tương tự. Một số có thể phù hợp hơn những số khác để dự đoán liệu một bệnh nhân nhất định có đáp ứng với điều trị hay không, tùy thuộc vào liệu pháp cụ thể hoặc loại ung thư mà người đó mắc phải.

“Tất cả các mô hình là một xấp xỉ. Mục tiêu là tiến gần nhất có thể đến cách thức hoạt động của bệnh ung thư ở người,” Tiến sĩ Salnikow tiếp tục. Ngay cả những mô hình tốt nhất cũng sẽ không bao giờ hoàn hảo. Ông nói: “Có rất nhiều yếu tố [ảnh hưởng đến phản ứng với điều trị]. “Nhiều thứ mà chúng ta thậm chí còn chưa biết.”