Các nhà nghiên cứu đã tạo ra một mô hình chuột được tìm kiếm từ lâu cho dạng bệnh bạch cầu ở trẻ sơ sinh phổ biến nhất, một dạng bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) tích cực mà tiên lượng xấu. Mô hình mô phỏng gần giống với cách bệnh ung thư này phát sinh và tiến triển ở người.

Tỷ lệ chữa khỏi tổng thể của tế bào B thời thơ ấu TẤT CẢ đã được cải thiện đáng kể trong những thập kỷ gần đây. Nhưng thành công tương tự này đã không mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi mắc loại bệnh bạch cầu ở trẻ sơ sinh phổ biến nhất, một loại phụ TẤT CẢ tích cực được gọi là bệnh bạch cầu t(4;11) pro-B ALL hoặc MLL-AF4. Khoảng 2/3 trẻ sơ sinh được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu loại phụ này tái phát hoặc tử vong trong vòng 5 năm.

Trong gần hai thập kỷ, các nhà nghiên cứu đã cố gắng phát triển một mô hình chuột thuộc TẤT CẢ phân nhóm này phản ánh chính xác căn bệnh ở người. Mục tiêu này cuối cùng có thể đã đạt được, theo báo cáo của một nhóm nghiên cứu do Michael Thirman, MD, thuộc Đại học Chicago, và James Mulloy, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Y tế Bệnh viện Nhi đồng Cincinnati, ngày 14 tháng 11 trên tạp chí Cancer Cell .

Nancy Zeleznik-Le, Ph.D., của Đại học Loyola Chicago, đã viết trong một bài xã luận đi kèm về nghiên cứu này. Đặc biệt, cô nói tiếp, có một mô hình động vật gần giống với bệnh của con người “có thể đặc biệt có giá trị đối với các nghiên cứu về phương pháp điều trị nhắm vào… bệnh bạch cầu với tiên lượng không thuận lợi.”

Vượt qua những thách thức kỹ thuật

Trong tế bào B TẤT CẢ, tủy xương tạo ra quá nhiều tế bào lympho B chưa trưởng thành, một loại tế bào bạch cầu. Ở những bệnh nhân có pro-B, hoặc tiền B sớm, phân nhóm của tế bào B TẤT CẢ, các tế bào rối loạn chức năng này (tế bào bệnh bạch cầu) đang ở giai đoạn rất sớm của quá trình phát triển tế bào B. Các tế bào ung thư bạch cầu cuối cùng lấn át các tế bào khỏe mạnh trong tủy xương và máu.

Phân nhóm MLL-AF4 của tế bào B ALL là kết quả của sự kết hợp hoặc hợp nhất của các phần của hai gen riêng biệt: gen MLL từ nhiễm sắc thể 11 và một gen được gọi là AF4 từ nhiễm sắc thể 4. Protein dung hợp MLL-AF4 thu được là một yếu tố phiên mã làm thay đổi biểu hiện của nhiều gen trong các tế bào bị ảnh hưởng.

Bệnh bạch cầu với sự dung hợp gen MLL chiếm khoảng 70% trường hợp TẤT CẢ ở trẻ sơ sinh và khoảng 6% TẤT CẢ các trường hợp ở trẻ lớn hơn, và sự kết hợp MLL-AF4 được tìm thấy trong khoảng một nửa số trường hợp hợp nhất gen MLL cho cả trẻ sơ sinh và trẻ lớn mắc TẤT CẢ. Trẻ sơ sinh và trẻ lớn hơn có tế bào ung thư bạch cầu mang thể dung hợp MLL có tiên lượng xấu.

Để tạo ra mô hình bệnh bạch cầu MLL-AF4 mới, các nhà nghiên cứu đã phải vượt qua hai thách thức chính. Những nỗ lực ban đầu của họ nhằm sử dụng một loại vi-rút gọi là retrovirus để chuyển gen dung hợp MLL-AF4 của người vào bộ gen của tế bào chuột đã thất bại vì retrovirus mang gen dung hợp này không sao chép tốt. Nhưng khi các nhà nghiên cứu thay thế đoạn gen AF4 của con người bằng phiên bản chuột hơi khác, Af4 , thì mức độ vi rút đã tăng lên gấp 30 lần.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã đưa retrovirus mang gen hợp nhất giữa người và chuột MLL-Af4 vào các tế bào gốc tạo máu từ chuột và cấy các tế bào đó vào chuột trong phòng thí nghiệm. Điều đó dẫn đến thử thách số hai: Những con chuột có tế bào được cấy ghép đã phát triển bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, thay vì TẤT CẢ.

Để vượt qua thử thách thứ hai này, nhóm nghiên cứu đã thử chuyển retrovirus mang gen MLL-Af4 vào tế bào gốc tạo máu từ người, thay vì vào tế bào gốc của chuột. Các nhà nghiên cứu đã cấy chúng vào một dòng chuột có hệ thống miễn dịch bị suy giảm, cho phép sự phát triển của tế bào người mà nếu không sẽ bị chuột từ chối.

Cách tiếp cận đó đã thành công. Đến 22 tuần sau khi cấy ghép tế bào gốc người mang gen MLL-Af4 , những con chuột đã phát triển bệnh bạch cầu với “dấu hiệu của t(4:11) pro-B ALL cổ điển,” các tác giả viết. Những dấu hiệu này bao gồm lá lách to ra, sự xâm nhập của các tế bào ung thư bạch cầu vào nhiều cơ quan và sự hiện diện của các loại tế bào B chưa trưởng thành cụ thể trong tủy xương và máu.

Tất cả các đối tác hợp nhất không giống nhau

Để đánh giá thêm liệu bệnh bạch cầu mà chuột phát triển có giống với bệnh ở người hay không, nhóm nghiên cứu đã so sánh một số đặc điểm phân tử của tế bào ung thư bạch cầu từ chuột với tế bào ung thư bạch cầu từ bệnh nhân dung hợp MLL-AF4 .

Các thí nghiệm này cho thấy rằng mô hình chuột phản ánh chính xác các khía cạnh phân tử của bệnh ở người, bao gồm khả năng protein dung hợp liên kết với một số protein quan trọng đối với biểu hiện gen bị thay đổi và phát triển bệnh bạch cầu, hướng protein dung hợp đến các vùng nhiễm sắc thể cụ thể và các mẫu biểu hiện gen riêng biệt.

Nghiên cứu cũng cung cấp một số cái nhìn mới về căn bệnh ở người.

Ví dụ, gen MLL có thể có khoảng 80 đối tác gen khác nhau trong bệnh bạch cầu hợp nhất MLL . Và không hoàn toàn rõ ràng liệu tất cả các bệnh bạch cầu gây ra bởi sự hợp nhất MLL có giống hệt nhau hay không.

Để kiểm tra câu hỏi này, các tác giả nghiên cứu đã thực hiện phân tích so sánh những con chuột có tế bào B TẤT CẢ được tạo ra bởi MLL-Af4 hoặc bởi một protein dung hợp được mã hóa bởi cùng một đoạn gen MLL nhưng được hợp nhất với một đoạn của gen khác, AF9 . Họ nhận thấy những thay đổi cụ thể trong biểu hiện gen được thấy ở một đối tác hợp nhất MLL khác với những thay đổi được thấy ở đối tác khác, cho thấy rằng bệnh bạch cầu gây ra bởi sự hợp nhất MLL với các đoạn gen khác nhau thực sự khác nhau.

Các nhà nghiên cứu tin rằng đây là một cái nhìn sâu sắc quan trọng.

Họ viết: “Mặc dù các protein dung hợp MLL khác nhau có chung một số đặc tính, nhưng mỗi loại có các đặc điểm di truyền và sinh học riêng liên quan đến các protein đối tác dung hợp cụ thể. “Những khác biệt này có khả năng ảnh hưởng đến phản ứng đối với trị liệu và làm nổi bật nhu cầu về các mô hình cụ thể cho từng phản ứng tổng hợp.”