Một mô hình của thuốc midostaurin, được FDA chấp thuận để điều trị một số bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.

Tín dụng: Jynto, Wikimedia Commons CC0 1.0

Bài đăng này đã được sửa đổi để phản ánh các kết quả cập nhật, được xuất bản vào ngày 23 tháng 6 trên Tạp chí Y học New England , từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III mà midostaurin đã được phê duyệt.

Vào ngày 28 tháng 4, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt việc bổ sung liệu pháp nhắm mục tiêu midostaurin (Rydapt®) cho người lớn được hóa trị liệu cho bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) mới được chẩn đoán với một số đột biến nhất định trong gen FLT3 . Khoảng 25% đến 30% trường hợp AML mang đột biến FLT3 và những đột biến này có liên quan đến một dạng bệnh đặc biệt nguy hiểm.

Việc phê duyệt midostaurin cho AML yêu cầu sử dụng Xét nghiệm đột biến LeukoStrat CDx FLT3 , một xét nghiệm chẩn đoán đồng hành được FDA cũng phê duyệt để phát hiện đột biến FLT3 .

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III quốc tế dựa trên sự chấp thuận là sự hợp tác giữa Liên minh thử nghiệm lâm sàng về ung thư do NCI tài trợ và Novartis, công ty sản xuất midostaurin. Liên minh đã cung cấp cơ sở hạ tầng cho thử nghiệm đột biến FLT3 ở Hoa Kỳ và quản lý dữ liệu trên toàn thế giới cho thử nghiệm lâm sàng.

“Đây là bước tiến đầu tiên trong AML trong nhiều thập kỷ,” Richard Little, MD, thuộc Phòng Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI nhận xét. “Nó thực sự minh họa tầm quan trọng của việc tiếp cận AML không phải là một bệnh mà là nhiều loại bệnh [dựa trên di truyền học] có thể được xác định và nhắm mục tiêu trong các thử nghiệm lâm sàng.”

FDA cũng phê duyệt việc sử dụng midostaurin để điều trị cho người lớn mắc bệnh tế bào mast toàn thân xâm lấn (SM; một tình trạng có quá nhiều tế bào mast trong cơ thể), SM với khối u huyết học liên quan và bệnh bạch cầu tế bào mast—tất cả các bệnh hiếm gặp với tiên lượng xấu.

Liệu pháp nhắm mục tiêu cải thiện khả năng sống sót

Dữ liệu từ thử nghiệm midostaurin ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược đối với AML đã được trình bày tại cuộc họp năm 2015 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ.

Trong thử nghiệm đó, 717 bệnh nhân từ 18 đến 60 tuổi mắc AML dương tính với đột biến FLT3 mới được chẩn đoán đã được chỉ định ngẫu nhiên để nhận midostaurin cộng với hóa trị liệu tiêu chuẩn, bao gồm thuốc daunorubicin (Cerubidine®) và cytarabine (Cytosar-U®) hoặc giả dược cộng với tiêu chuẩn. hóa trị.

Bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị có thể được cấy ghép tế bào gốc như một phần của liệu pháp nếu bác sĩ của họ xác định rằng họ cần. Số bệnh nhân ở cả hai nhóm được ghép tế bào gốc là như nhau và thời gian trung bình để ghép cũng tương tự nhau.

Midostaurin giảm 22% nguy cơ tử vong so với giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân còn sống 4 năm sau khi chẩn đoán là 51,4% ở nhóm midostaurin so với 44,3% ở nhóm giả dược.

Số lượng các tác dụng phụ nghiêm trọng cũng tương tự nhau ở hai nhóm điều trị. Giảm bạch cầu trung tính do sốt (một tình trạng được biểu hiện bằng sốt và số lượng một loại tế bào bạch cầu thấp hơn bình thường) xảy ra ở 28% bệnh nhân ở cả hai nhóm và là tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất trong thử nghiệm. Các tác dụng phụ phổ biến khác bao gồm buồn nôn, viêm niêm mạc, nôn mửa, nhức đầu, đốm xuất huyết và đau cơ xương.

Mặc dù những kết quả này rất thú vị đối với những bệnh nhân mắc AML dương tính với đột biến FLT3 , nhưng “quy mô ảnh hưởng trong thử nghiệm này tương đối khiêm tốn,” Tiến sĩ Little cho biết. “Chúng tôi muốn thấy một tác nhân có thể mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân hơn những gì chúng tôi đã thấy trong thử nghiệm này.”

Ông giải thích, NCI, thông qua Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng quốc gia, đang lên kế hoạch thử nghiệm các liệu pháp nhắm mục tiêu mới hơn trong AML có tính cộng tác trong thiết kế giống như thử nghiệm midostaurin.

Ông nói: “Loại hình hợp tác quốc tế này đối với một căn bệnh hiếm gặp là một ví dụ điển hình về quan hệ đối tác công tư [hiệu quả].

Hiệu quả trong một bệnh hiếm gặp hơn

Midostaurin thuộc nhóm thuốc gọi là chất ức chế đa kinase, có thể nhắm mục tiêu nhiều hơn một loại protein trong tế bào. Trong khi trong AML, mục tiêu đó là FLT3, thì trong SM hung hăng và các điều kiện liên quan, mục tiêu là một loại protein đột biến có tên là KIT D816V, được tìm thấy trong khoảng 90% trường hợp bệnh tế bào mast.

Trong một thử nghiệm lâm sàng đơn nhánh dẫn đến sự chấp thuận của FDA đối với midostaurin cho SM và các tình trạng liên quan, được tài trợ bởi Novartis, 116 bệnh nhân đã nhận được midostaurin như một liệu pháp duy nhất. Trong số này, 89 bệnh nhân đã bị tổn thương nội tạng do căn bệnh của họ.

Nhìn chung, 60% bệnh nhân bị tổn thương cơ quan phản ứng với thuốc, với 45% có phản ứng mà các nhà điều tra thử nghiệm phân loại là phản ứng chính: giải quyết hoàn toàn ít nhất một loại tổn thương cơ quan do bệnh mastocytosis gây ra. Những người tham gia thử nghiệm có thời gian sống trung bình là 33,9 tháng và 16 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tế bào mast trong thử nghiệm có thời gian sống trung bình là 9,4 tháng. Trong lịch sử, thời gian sống sót trung bình chung với bệnh bạch cầu tế bào mast là dưới 6 tháng.

Hơn một nửa số bệnh nhân cần giảm liều trong quá trình điều trị do tác dụng phụ, bao gồm giảm công thức máu, buồn nôn, nôn và tiêu chảy; tuy nhiên, khoảng một phần ba số lần giảm liều này là tạm thời.

Tiến sĩ Little kết luận: “Bệnh tế bào mast là một căn bệnh ít phổ biến hơn [so với AML] và đây cũng là một bước tiến đáng hoan nghênh đối với căn bệnh đó.