Nhiều câu chuyện về nghiên cứu ung thư thành công đi theo một vòng cung quen thuộc: một câu chuyện về sự tò mò, lặp đi lặp lại, hợp tác và kiên trì. Sự phát triển của endoxifen, một loại thuốc điều trị ung thư vú, cũng không khác.

Giống như nhiều tiến bộ nghiên cứu, câu chuyện endoxifen bắt đầu với những phát hiện nghiên cứu cơ bản hấp dẫn mà cộng đồng nghiên cứu liên tục mở rộng, cuối cùng dẫn đến các thử nghiệm lâm sàng.

Nhưng tiến trình này và của nhiều dự án nghiên cứu ung thư khác, phụ thuộc vào một thành phần quan trọng: sự phát triển của endoxifen sẽ không thể thực hiện được nếu không có sự hỗ trợ của NCI, cũng như các tổ chức chính phủ, phi lợi nhuận và từ thiện khác.

Câu chuyện về endoxifen bắt đầu vào đầu những năm 2000 với các nghiên cứu di truyền của những phụ nữ bị ung thư vú được điều trị bằng thuốc tamoxifen (Nolvadex®). Cốt truyện đã tiến triển đến năm 2017, với kết quả đầy hứa hẹn từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu của endoxifen được công bố hôm qua và thử nghiệm giai đoạn II sắp hoàn thành.

Học hỏi từ Tamoxifen

Tamoxifen ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư vú bằng cách ngăn chặn estrogen liên kết với các thụ thể estrogen (ER). Nhiều phụ nữ bị ung thư vú dương tính với ER được điều trị bằng tamoxifen và ước tính rằng phương pháp điều trị này đã cứu sống nửa triệu phụ nữ trên khắp thế giới.

Nhưng hiệu quả của việc điều trị bằng tamoxifen rất khác nhau và thuốc hoàn toàn không có tác dụng đối với khoảng 1/3 phụ nữ bị ung thư vú có ER dương tính.

Có thể có một số lý do cho sự thay đổi này và hơn một thập kỷ trước, nhóm nghiên cứu của chúng tôi tại Phòng khám Mayo đã đưa ra giả thuyết rằng một yếu tố góp phần có thể là cách tamoxifen được xử lý trong cơ thể.

Tamoxifen chỉ liên kết yếu với ER, nhưng có thể trải qua một bước xử lý bên trong cơ thể để đạt được hoạt tính chống ung thư mạnh hơn. Bước này xảy ra ở gan, nơi một loạt enzym, bao gồm một enzym có tên là CYP2D6, biến đổi tamoxifen để tạo ra các hợp chất khác. Hai trong số các hợp chất này—endoxifen và 4-hydroxy tamoxifen—ức chế estrogen mạnh gấp 100 lần so với tamoxifen.

Hơn 100 thay đổi di truyền phổ biến, được gọi là đa hình, trong gen CYP2D6 đã được xác định và một số thay đổi này làm giảm hoạt động của enzym CYP2D6. Tuy nhiên, vào thời điểm nhóm của chúng tôi bắt đầu dự án nghiên cứu này, tác động của những thay đổi di truyền này đối với hiệu quả của tamoxifen vẫn chưa được biết.

Vào thời điểm đó, một nhóm nghiên cứu do David Flockhart, MD, Ph.D., tại Đại học Indiana đứng đầu đã chứng minh rằng, trong số những phụ nữ được điều trị bằng tamoxifen, những người có hoạt tính CYP2D6 thấp—do có đa hình hoạt động thấp hoặc dùng thuốc ngăn chặn enzyme—có nồng độ endoxifen trong máu thấp hơn so với những phụ nữ có hoạt động enzyme bình thường.

Vào năm 2005, với sự tài trợ từ một khoản tài trợ của NCI, chúng tôi đã hợp tác với nhóm của Tiến sĩ Flockhart để phân tích tính đa hình của CYP2D6 ở 223 phụ nữ trước đây đã tham gia vào một thử nghiệm tamoxifen do NCI tài trợ. Chúng tôi thấy rằng những bệnh nhân có đa hình hoạt động của CYP2D6 thấp hơn có nhiều khả năng tái phát sau khi điều trị bằng tamoxifen hơn những bệnh nhân có hoạt động của CYP2D6 bình thường.

Với sự tài trợ bổ sung từ NCI, chúng tôi đã xác minh những phát hiện này trong một nghiên cứu thứ hai trên 1.325 phụ nữ bị ung thư vú và một phân tích tổng hợp trong Hiệp hội di truyền dược phẩm quốc tế Tamoxifen.

Sau đó, chúng tôi phát hiện ra rằng endoxifen rất quan trọng đối với tác dụng chống ung thư của tamoxifen. Ví dụ, trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm của chúng tôi, nồng độ endoxifen cao hơn (như nồng độ đạt được ở bệnh nhân có hoạt tính CYP2D6 cao) dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú nhiều hơn so với nồng độ endoxifen thấp (chẳng hạn như nồng độ được quan sát thấy ở bệnh nhân có hoạt tính CYP2D6 thấp).

Tương tự như vậy, một nhóm các nhà điều tra riêng biệt đã phát hiện ra rằng endoxifen đã ngăn chặn sự phát triển của 5 trong số 6 dòng tế bào ung thư vú trong Màn hình các dòng tế bào khối u ở người NCI-60. Họ phát hiện ra rằng endoxifen cũng làm chậm sự phát triển của khối u ung thư vú ở người ở chuột.

Với bằng chứng này, rõ ràng là việc điều trị bằng tamoxifen có thể kém hiệu quả hơn đối với một số phụ nữ có hoạt tính CYP2D6 thấp chỉ vì họ sản xuất ít endoxifen hơn. Vì vậy, chúng tôi nghĩ, điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta có thể bỏ qua CYP2D6 hoàn toàn bằng cách điều trị cho bệnh nhân bằng endoxifen thay vì tamoxifen?

Để khám phá ý tưởng này, một số thành viên của nhóm Mayo đã thực hiện các thí nghiệm trên động vật trong phòng thí nghiệm để xác định dược động học của endoxifen—nghĩa là cách thuốc được hấp thụ, phân phối và bài tiết. Endoxifen đã có một hồ sơ tốt bằng các biện pháp này, thúc đẩy tiềm năng của nó như một ứng cử viên thuốc.

Đối với nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng này, nhóm của chúng tôi đã được hỗ trợ bởi một khoản tài trợ Chương trình Nghiên cứu Xuất sắc (SPORE) chuyên biệt, một chương trình NCI được thiết kế để nhanh chóng chuyển các khám phá khoa học cơ bản thành các ứng dụng lâm sàng. Igor Kuzmin, Tiến sĩ, giám đốc chương trình trong Chương trình Nghiên cứu Dịch thuật của NCI, người quản lý SPORE ung thư vú của Phòng khám Mayo, đã giúp định hướng dự án endoxifen của chúng tôi từ một ý tưởng nhỏ thành một loại thuốc tiềm năng.

Chuyển Endoxifen sang thử nghiệm lâm sàng

Bước tiếp theo của chúng tôi là phát triển endoxifen thành một loại thuốc có thể dùng cho người. Nhưng vì cấu trúc hóa học của nó đã được công chúng biết đến nên các công ty dược phẩm ít quan tâm đến việc phát triển thuốc của nó.

NCI, tuy nhiên, đã có thể bước vào một lần nữa. Là một phần trong sứ mệnh rộng lớn của mình nhằm thúc đẩy nghiên cứu ung thư, NCI có đủ điều kiện duy nhất để phát triển các phương pháp điều trị hoặc thuốc mới đầy hứa hẹn có tiềm năng thương mại hóa hạn chế.

Viện đã nhận ra tiềm năng của endoxifen để lấp đầy một vị trí quan trọng trong điều trị ung thư vú và với sự trợ giúp của Chương trình Trị liệu Phát triển của NCI, do Tiến sĩ Jerry Collins đứng đầu, endoxifen đã được xây dựng và tổng hợp để điều trị cho con người. Các nhà nghiên cứu của Mayo và NCI đã cùng nhau đánh giá thêm về độ an toàn của endoxifen trong các nghiên cứu phòng thí nghiệm lớn hơn, hiệu quả hơn.

Với những kết quả đầy hứa hẹn từ các nghiên cứu tiền lâm sàng này, NCI đã nộp đơn đăng ký Thuốc mới điều tra cho endoxifen lên Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) để các thử nghiệm lâm sàng có thể bắt đầu.

Thông qua Chương trình đánh giá liệu pháp điều trị ung thư của NCI và chương trình thử nghiệm lâm sàng, Mayo Clinic và NCI đã khởi động giai đoạn I thử nghiệm endoxifen vào năm 2011 ở những phụ nữ bị ung thư vú di căn có khối u tiến triển sau khi điều trị bằng thuốc ức chế aromatase và tamoxifen.

Trong một thử nghiệm, chúng tôi đã đạt được mục tiêu chính là đạt được nồng độ mong muốn của endoxifen không phụ thuộc vào hoạt động của CYP2D6 của bệnh nhân. Ngoài ra, chúng tôi quan sát thấy hoạt động chống khối u đáng khích lệ, kể cả ở những phụ nữ có khối u tiến triển khi dùng tamoxifen, chất ức chế aromatase và chất ức chế thụ thể estrogen (Faslodex®).

Vào năm 2015, chúng tôi đã khởi xướng một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II so sánh mức độ hiệu quả của endoxifen và tamoxifen đối với phụ nữ bị ung thư vú, dự kiến sẽ có kết quả vào đầu năm 2018. Thử nghiệm này được tài trợ bởi Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI và được thực hiện bởi Liên minh Thử nghiệm Lâm sàng tại Hoa Kỳ. Ung thư, một nhóm thử nghiệm lâm sàng do NCI tài trợ.

Một lựa chọn điều trị cần thiết

Có nhu cầu lớn về một lựa chọn điều trị tốt hơn cho 5% đến 20% phụ nữ được chẩn đoán hàng năm mắc bệnh ung thư vú ER dương tính mà tamoxifen không hiệu quả và điều trị endoxifen trực tiếp có thể giải quyết nhu cầu đó.

Nếu endoxifen tỏ ra hứa hẹn trong các thử nghiệm này, NCI có thể hợp tác với một đối tác trong ngành để sản xuất nó trên quy mô lớn và có thể chuyển loại thuốc đang được nghiên cứu sang các thử nghiệm lớn hơn cần thiết để được FDA chấp thuận. Nếu được chấp thuận, một xét nghiệm di truyền có khả năng xác định những bệnh nhân có nhiều khả năng (và ít nhất) được hưởng lợi từ việc điều trị bằng tamoxifen hoặc endoxifen.

Vẫn chưa rõ câu chuyện endoxifen này sẽ kết thúc như thế nào. Việc phát triển thuốc rất tốn kém và mất thời gian, và không có cách nào để biết liệu một loại thuốc có mang lại lợi ích cho bệnh nhân hay không cho đến khi nó được thử nghiệm nghiêm ngặt trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Tuy nhiên, điều rõ ràng là nếu không có sự cam kết và tinh thần cộng tác của nhóm Mayo—bao gồm James Ingle, MD, Matthew Ames, Ph.D., Joel Reid, Ph.D., Thomas Spelsberg, Ph.D., và John Hawse, Ph.D.—và sự hỗ trợ liên tục của NCI, liệu pháp đầy hứa hẹn này có thể chưa bao giờ được phát triển. Tôi rất biết ơn vì đã đi xa đến mức này với câu chuyện của chúng tôi và tôi hy vọng rằng những nỗ lực của chúng tôi cuối cùng sẽ dẫn đến kết quả có lợi cho bệnh nhân.