Phóng to

Một loại thuốc ngăn chặn hoạt động của protein xuất khẩu hạt nhân XPO1 đã thu nhỏ các khối u trong mô hình chuột mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến gen KRAS .

Tín dụng: Trị liệu Karyopharm

Các nhà nghiên cứu đã xác định được một điểm yếu nghiêm trọng tiềm ẩn trong bệnh ung thư phổi có đột biến gen KRAS , một sự thay đổi gen thúc đẩy ung thư đã được chứng minh là gần như không thể nhắm mục tiêu điều trị. Hơn nữa, nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng một loại thuốc đã được thử nghiệm chống lại các loại ung thư khác có thể khai thác thành công lỗ hổng này trong các dòng tế bào ung thư phổi đột biến KRAS và mô hình ung thư phổi trên chuột.

Điểm yếu nằm ở sự phụ thuộc của các tế bào ung thư phổi đột biến KRAS vào một loại protein, được gọi là XPO1, giúp đưa các phân tử tham gia vào các chức năng quan trọng của tế bào từ nhân tế bào vào tế bào chất xung quanh. Chất ức chế XPO1 đã thu nhỏ khối u ở một số mô hình chuột khác nhau mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)—dạng ung thư phổi phổ biến nhất—có đột biến KRAS .

Trưởng nhóm nghiên cứu Jimi Kim, Ph.D., thuộc Đại học Texas (UT) Southwestern, và các đồng nghiệp của cô, đã viết kết quả nghiên cứu cho thấy rằng “các chất ức chế XPO1 là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho một nhóm đáng kể bệnh nhân ung thư phổi.”

Nghiên cứu được công bố vào ngày 6 tháng 10 trên tạp chí Nature .

Tìm kiếm sát thương tổng hợp

Họ gen RAS —ngoài KRAS , bao gồm NRASHRAS —là một trong những gen gây ung thư được nghiên cứu nhiều nhất.

Nhưng những nỗ lực phát triển các liệu pháp nhắm trực tiếp vào các protein Ras đột biến trong các khối u đã bị cản trở bởi một số yếu tố, bao gồm sinh học phức tạp và các đặc tính sinh hóa và cấu trúc độc đáo của chúng, Ji Luo, Ph.D., thuộc Phòng thí nghiệm Sinh học Ung thư và Di truyền học tại NCI giải thích. Trung tâm Nghiên cứu Ung thư.

Đột biến trong KRAS hiện diện trong các khối u của khoảng 25% bệnh nhân mắc NSCLC. Những bệnh nhân có khối u mang những đột biến này thường có tiên lượng xấu và ngay cả khi bệnh ung thư của họ đáp ứng với điều trị ban đầu bằng hóa trị liệu, căn bệnh này hầu như luôn quay trở lại. Vì vậy, việc tìm ra những cách an toàn và hiệu quả để điều trị khối u đột biến KRAS ở bệnh nhân NSCLC là ưu tiên hàng đầu.

Một cách mà các nhà nghiên cứu đang cố gắng khắc phục khó khăn trong việc nhắm mục tiêu trực tiếp vào các protein RAS là tìm kiếm một giải pháp cuối cùng: xác định và nhắm mục tiêu các đối tác phân tử hoặc các lộ trình báo hiệu mà chúng phụ thuộc nhiều vào đó để thực hiện các chức năng thúc đẩy khối u. Loại bỏ đối tác, suy nghĩ diễn ra, và bạn tạo ra một phản ứng dây chuyền dẫn đến cái chết của tế bào ung thư — một khái niệm được gọi là “sự chết tổng hợp”.

Các nhà nghiên cứu của UT Southwestern đã sử dụng phương pháp sát thương tổng hợp này trong nghiên cứu của họ. Dựa trên phân tích bộ gen toàn diện của hơn 100 dòng tế bào NSCLC chất lượng cao, nhóm nghiên cứu đã chọn ra 12 dòng thể hiện tốt nhất cấu tạo bộ gen của NSCLC, tác giả chính của nghiên cứu, Michael White, Ph.D. Sau đó, họ thực hiện một “sàng lọc” gây chết tổng hợp trên 12 dòng tế bào này, tắt hoặc làm im lặng một cách có hệ thống các gen để xác định những gen mà sự bất hoạt của chúng dẫn đến chết tế bào trong các dòng tế bào ung thư có đột biến KRAS (chứ không phải những gen có KRAS không đột biến).

Từ những thí nghiệm này, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một nhóm gen liên quan đến việc vận chuyển các phân tử ra khỏi nhân tế bào là cần thiết cho sự sống sót của các tế bào NSCLC đã được đột biến KRAS .

Bắt đầu với XPO1

Sự phụ thuộc của các khối u có đột biến KRAS vào cái gọi là protein xuất hạt nhân này đã dẫn nhóm đến XPO1. Điều này không phải vì màn hình xác định XP01 quan trọng hơn các protein xuất khẩu hạt nhân khác, đồng tác giả nghiên cứu Pier Paolo Scaglioni, MD giải thích, mà bởi vì, do “một tình huống may mắn”, một loại thuốc nhắm mục tiêu XPO1, KPT-330, đã có đã được phát triển và đang được thử nghiệm như một phương pháp điều trị một số bệnh ung thư.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng loại thuốc này (cũng như một phiên bản trước đó của nó) đã tiêu diệt hầu hết các dòng tế bào ung thư NSCLC đột biến KRAS và thu nhỏ các khối u trong các loại mô hình chuột khác nhau của NSCLC đột biến KRAS , bao gồm hai mô hình sao chép chặt chẽ cách hoạt động của ung thư ở người.

Tiến sĩ Luo, người không tham gia nghiên cứu, cho biết sự phụ thuộc của KRAS đột biến vào con đường xuất khẩu hạt nhân là “rất bất ngờ”. Ông tiếp tục, phát hiện này “minh họa rằng có thể có thêm các mục tiêu không lường trước được có thể được khai thác trong các bệnh ung thư đột biến KRAS .”

Nhóm nghiên cứu cũng xác định lý do tại sao nhắm mục tiêu XPO1 có thể khiến các tế bào ung thư có đột biến KRAS chết. Họ chỉ ra rằng việc ngăn chặn hoạt động của XPO1 đã phá vỡ đường truyền tín hiệu được kiểm soát bởi yếu tố phiên mã, NFκB, ảnh hưởng đến hoạt động của nhiều gen liên quan đến việc thúc đẩy sự sống của tế bào. Tiến sĩ Scaglioni cho biết, bằng cách can thiệp vào các tín hiệu sinh tồn do NFκB cung cấp, các tế bào ung thư đột biến KRAS sẽ sớm chết.

Nhưng không phải tất cả các dòng tế bào KRAS NSCLC đột biến và mô hình động vật đều đáp ứng với điều trị bằng KPT-330. Nhóm UT Southwestern đã có thể lần theo dấu vết tính kháng này là do một yếu tố chung: đột biến gen FSTL5 . Họ phát hiện ra rằng đột biến này dẫn đến sự biểu hiện quá mức của protein YAP1, một yếu tố phiên mã khác mà các nghiên cứu gần đây cho thấy có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. Họ cho thấy rằng việc chặn YAP1 trong các dòng tế bào NSCLC đột biến KRAS có thể vượt qua khả năng kháng chất ức chế XPO1.

Tiến sĩ Luo cho biết, việc xác định các cơ chế kháng thuốc càng sớm càng tốt trong quá trình phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu mới là rất quan trọng. Ông trích dẫn ví dụ về các loại thuốc được FDA chấp thuận nhắm vào các khối u có đột biến gen BRAFEGFR . Mặc dù nhiều bệnh nhân ban đầu đáp ứng tốt với các loại thuốc này, nhưng tình trạng kháng thuốc gần như luôn xảy ra.

Vì vậy, việc có dữ liệu về sức đề kháng “có thể giúp chúng ta đi trước khối u một bước,” ông tiếp tục. “Nó có thể giúp xác định các chiến lược tiềm năng để nhắm mục tiêu vào các cơ chế kháng thuốc này hoặc ngăn chặn sự kháng thuốc xuất hiện ngay từ đầu.”

Thử nghiệm trên người và định hướng tương lai

Karyopharm Therapeutics, công ty đã phát triển KPT-330 (còn được gọi là Selinexor), đã thử nghiệm loại thuốc này trong một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu ở bệnh nhân ung thư máu và khối u rắn.

Dựa trên kết quả từ nghiên cứu mới này trên các dòng tế bào và mô hình chuột, công ty có kế hoạch triển khai thử nghiệm giai đoạn đầu vào đầu năm tới, thử nghiệm KPT-330 kết hợp với thuốc hóa trị docetaxel ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến có đột biến KRAS .

Mặc dù những kết quả mới này rất quan trọng và các nhà nghiên cứu đang bắt đầu đạt được một số bước tiến trong việc phát triển các phương pháp nhắm mục tiêu trực tiếp vào RAS , Tiến sĩ Scaglioni cho biết, nghiên cứu để xác định các đối tác gây chết người tổng hợp cho gen gây ung thư phổ biến này sẽ tiếp tục được ưu tiên.

Tiến sĩ Luo đồng ý, lưu ý rằng phương pháp gây chết người tổng hợp có những lợi thế quan trọng. Ông tiếp tục bằng cách tạo ra một mạng lưới rộng hơn, các nhà nghiên cứu có thể xác định được nhiều quá trình liên quan đến việc thúc đẩy ung thư “không mong đợi và có khả năng điều trị được”.