Trong suốt nhiều thập kỷ, các nhà khoa học của NCI đã đặt nền móng sâu rộng cho một phương pháp điều trị mới mà cuối cùng sẽ trở thành axicabtagene ciloleucel (Yescarta), một liệu pháp tế bào T CAR dành cho người lớn mắc bệnh ung thư hạch.

Mặc dù liệu pháp này có thể dẫn đến sự thuyên giảm lâu dài đối với một số bệnh nhân ung thư giai đoạn nặng, nhưng nó cũng có thể gây ra các tác dụng phụ về thần kinh như khó nói, run, mê sảng và co giật. Một số tác dụng phụ có thể nghiêm trọng hoặc gây tử vong.

Vì vậy, vào năm 2017, các nhà nghiên cứu của NCI đã điều chỉnh thiết kế tế bào T CAR ban đầu của họ với mục tiêu tạo ra một liệu pháp an toàn và hiệu quả hơn. Giờ đây, kết quả từ thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về các tế bào CAR T được tái tạo cho thấy rằng chúng có thể đã đạt được một phần mục tiêu của mình.

Liệu pháp mới gây ra ít tác dụng phụ về thần kinh hơn nhiều so với liệu pháp ban đầu trong một thử nghiệm trước đó, nhưng nó cũng có hiệu quả tương đương. Những phát hiện đã được báo cáo vào ngày 20 tháng 1 trên tạp chí Nature Medicine .

Phó điều tra viên Jennifer Brudno, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết: “Điều đáng chú ý là trong số 20 bệnh nhân trong thử nghiệm này, chỉ có một người bị tác dụng phụ nghiêm trọng về thần kinh.

David Maloney, MD, Ph.D., giám đốc y tế về liệu pháp miễn dịch tế bào cho biết: “Đây dường như là một bước tiến đáng kể trong hiểu biết hiện tại của chúng tôi về cách thức hoạt động của các tế bào CAR T và cách tạo ra một [liệu pháp tế bào CAR T] an toàn hơn”. Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, người không tham gia vào nghiên cứu.

Tuy nhiên, nghiên cứu bị hạn chế bởi số lượng bệnh nhân tham gia ít và thời gian theo dõi kết quả của bệnh nhân tương đối ngắn, ông nói thêm.

Tế bào T Nhận một XE MỚI

Liệu pháp tế bào T CAR liên quan đến việc trang bị cho các tế bào T của chính bệnh nhân (một loại tế bào bạch cầu) bằng một loại protein chuyên biệt gọi là CAR, hoặc thụ thể kháng nguyên chimeric. Thụ thể này giúp các tế bào T tìm và tiêu diệt ung thư của người đó.

CAR được làm lại của nhóm NCI khác với bản gốc ở một số điểm. Chẳng hạn, hai phần (được gọi là miền bản lề và miền xuyên màng) của CAR ban đầu đã được thay thế. Và một phần khác ban đầu bao gồm một đoạn protein được tìm thấy ở chuột đã được hoán đổi cho một đoạn tương tự được tìm thấy ở người. Tuy nhiên, giống như bản gốc, CAR mới cũng nhắm vào CD19, một phân tử bám trên bề mặt tế bào ung thư hạch.

Trong các nghiên cứu trước đây trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các tế bào T được trang bị CAR mới đã làm chậm sự phát triển của các khối u ở chuột. Và so với các tế bào CAR T ban đầu, các tế bào CAR T mới tạo ra các chất gọi là cytokine ở mức độ thấp hơn.

Các nhà khoa học không hoàn toàn hiểu làm thế nào các tế bào CAR T gây ra tác dụng phụ thần kinh, nhưng các cytokine có thể là một phần nguyên nhân. Cytokine cũng là thủ phạm gây ra hội chứng giải phóng cytokine, một tác dụng phụ khác có khả năng đe dọa tính mạng của liệu pháp tế bào T CAR.

Với những kết quả đầy hứa hẹn này, nhóm đã tiến hành nghiên cứu đầu tiên trên người về các tế bào CAR T được tái tạo.

Ít Cytokine hơn, Ít tác dụng phụ về thần kinh hơn

Trong thử nghiệm mới, Tiến sĩ Brudno và các đồng nghiệp của cô đã đưa ra liệu pháp tế bào T CAR mới cho 20 bệnh nhân mắc ung thư hạch tế bào B.

Nhìn chung, bốn bệnh nhân (20%) bị nhiễm độc thần kinh: Ba người bị ảnh hưởng nhẹ và một người (5%) bị ảnh hưởng nghiêm trọng và nhanh chóng biến mất sau khi điều trị bằng steroid (thuốc làm giảm hệ thống miễn dịch).

Trong một nghiên cứu trước đó về liệu pháp tế bào T CAR ban đầu liên quan đến 22 người mắc ung thư hạch tế bào B, 17 người (77%) đã trải qua một số độc tính thần kinh—bao gồm 11 bệnh nhân (50%) có các triệu chứng nghiêm trọng.

Hai bệnh nhân (10%) trong thử nghiệm mới và bốn bệnh nhân (18%) trong thử nghiệm trước đó mắc hội chứng giải phóng cytokine nghiêm trọng. Tiến sĩ Brudno cho biết: “Có vẻ thuận lợi khi [tỷ lệ] tương tự nhau, nhưng rất khó để nói liệu [hội chứng giải phóng cytokine] có chắc chắn ít gặp hơn hay không” với liệu pháp mới, Tiến sĩ Brudno nói.

Các nhà khoa học nhận thấy nồng độ Cytokine trong máu của những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp mới thấp hơn so với những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp ban đầu, điều này có thể giải thích tại sao liệu pháp mới gây ra ít tác dụng phụ về thần kinh hơn.

Tiến sĩ Brudno lưu ý: Trong cả hai thử nghiệm, các nhà nghiên cứu đã sử dụng các phương pháp giống nhau để phân loại mức độ nghiêm trọng của độc tính thần kinh và hội chứng giải phóng cytokine.

Và mặc dù có những điểm tương đồng khác giữa hai thử nghiệm — chẳng hạn như chúng được tiến hành tại cùng một cơ sở — thật khó để so sánh kết quả từ các nghiên cứu độc lập, cô ấy nói.

Các tế bào CAR T dính xung quanh

Một vấn đề với các liệu pháp tế bào T CAR hiện tại là các tế bào này không tồn tại được lâu trong cơ thể bệnh nhân. Điều đó một phần là do hệ thống miễn dịch của con người có thể coi các protein của chuột là không quen thuộc và phá hủy các tế bào CAR T.

Một phần mục tiêu của nhóm là tạo ra các tế bào CAR T bám xung quanh hoặc tồn tại lâu hơn. Họ lập luận rằng các tế bào T có CAR được tạo thành từ tất cả các protein của con người có thể tồn tại lâu hơn các tế bào có CAR chứa protein của chuột.

Tiến sĩ Brudno giải thích, nếu hệ thống miễn dịch của bệnh nhân bỏ qua một CAR được tạo ra từ protein của con người, thì các tế bào CAR T có thể tồn tại lâu hơn và hiệu quả hơn.

Đó có thể là trường hợp của liệu pháp mới. Một tháng sau khi được điều trị, lượng tế bào CAR T trong máu của những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp mới cao hơn so với những người được điều trị bằng liệu pháp ban đầu.

Tiến sĩ Maloney cho biết những phát hiện này rất “đáng khích lệ” và nên được khám phá trong các nghiên cứu trong tương lai.

Mặc dù các tế bào CAR T mới dường như tồn tại lâu hơn các tế bào CAR T ban đầu, nhưng chúng dường như không hiệu quả hơn. Trong cả hai thử nghiệm, hơn một nửa (55%) số người tham gia đã thuyên giảm hoàn toàn.

Nhưng thật “vui mừng” khi thấy “hiệu quả rất tốt của sản phẩm tế bào CAR T này, bên cạnh độc tính thấp,” Tiến sĩ Brudno nói.

Một thiết kế lại thông tin

Tiến sĩ Brudno giải thích rằng liệu pháp tế bào T CAR có thể dẫn đến một loạt các hiệu ứng thần kinh, từ rất nhẹ đến nghiêm trọng và đe dọa đến tính mạng.

Những tác dụng phụ này có liên quan đến tất cả các liệu pháp tế bào T CAR hiện có — hai phương pháp đã được FDA chấp thuận và một phương pháp khác đang chờ phê duyệt của FDA — Dr. Maloney lưu ý. Trong các nghiên cứu khác, tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng dao động từ 5% đến 50%.

Tiến sĩ Maloney lưu ý rằng các thử nghiệm lâm sàng khác đang thử nghiệm các liệu pháp tế bào T CAR cũng đã được thiết kế lại để an toàn hơn. Ông nói: Nghiên cứu mới của NCI xác định các khía cạnh của thiết kế tế bào CAR T mà trước đây chưa được biết là có ảnh hưởng đến độc tính thần kinh.

Ông nói: “Nhưng làm thế nào bạn chuyển nó thành một sản phẩm thương mại mới hoặc nâng cấp [một sản phẩm thương mại hiện có] là một câu hỏi hoàn toàn khác. Sản xuất liệu pháp tế bào T CAR cho từng bệnh nhân là một quy trình phức tạp và tốn kém, chỉ có thể được thực hiện tại các cơ sở chuyên môn cao.

Hiện tại, nhóm NCI, do James Kochenderfer, MD, đang tập trung vào việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng về các liệu pháp tế bào T CAR khác nhau cho những người mắc một loại ung thư máu khác, đa u tủy.