Hình ảnh MRI trước (A và B) và sau (C và D) của một đứa trẻ mắc bệnh sarcoma sợi ở trẻ sơ sinh đã giảm hơn 90% khối u ở cổ và khoang miệng sau khi điều trị bằng larotrectinib.
Vào ngày 26 tháng 11 năm 2018, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép cấp tốc cho larotrectinib (Vitrakvi) để điều trị cho một số người lớn và trẻ em bị ung thư có khối u có sự kết hợp gen liên quan đến một trong các gen NTRK .
Sự chấp thuận mới—lần đầu tiên cho một loại thuốc nhắm mục tiêu TRK—bao gồm cả dạng thuốc viên và dạng lỏng của larotrectinib. Dạng lỏng được phát triển đặc biệt để sử dụng cho trẻ em.
Sự chấp thuận của FDA dựa trên kết quả từ một loạt các thử nghiệm lâm sàng nhỏ ở những bệnh nhân mắc nhiều loại ung thư, bao gồm nhiều loại ung thư hiếm gặp. Trong các thử nghiệm, larotrectinib đã được chứng minh là có hiệu quả cao trong việc thu nhỏ khối u hoặc ngăn chúng tiến triển, thường là trong thời gian dài (xem câu chuyện bên dưới).
Thông tin chi tiết về phê duyệt có sẵn trong bản tóm tắt phê duyệt của FDA.
Kết quả ban đầu từ một loạt ba thử nghiệm lâm sàng nhỏ về liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu gọi là larotrectinib cho thấy rằng nó có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân—trẻ em và người lớn—với nhiều loại ung thư khác nhau.
Thuốc làm gián đoạn hoạt động của các protein TRK gây ra bởi một sự thay đổi, được gọi là sự hợp nhất, trong một họ gen được gọi là NTRK . Trong cả ba thử nghiệm, điều trị bằng larotrectinib đã thu nhỏ khối u ở nhiều bệnh nhân có tế bào khối u biểu hiện quá mức protein dung hợp TRK.
Và larotrectinib dường như phần lớn là an toàn, với rất ít bằng chứng từ các thử nghiệm cho thấy nó gây ra bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào.
Các thử nghiệm được hỗ trợ bởi Loxo Oncology (đã phát triển larotrectinib), NCI và các viện NIH khác, và một số nhóm phi lợi nhuận.
Nhìn chung, trong số những bệnh nhân bị thay đổi NTRK được điều trị trong các thử nghiệm, 75% đã giảm kích thước khối u (đáp ứng một phần) hoặc khối u của họ ngừng phát triển, các nhà điều tra thử nghiệm đã báo cáo ngày 22 tháng 2 trên Tạp chí Y học New England ( NEJM) ).
Ở bảy bệnh nhân, ung thư không còn được phát hiện sau khi điều trị (đáp ứng hoàn toàn). Và ở một số bệnh nhân, bao gồm một số trẻ em mắc một dạng sarcoma hiếm gặp, các khối u đã co lại đủ để bệnh nhân có thể trải qua phẫu thuật có khả năng chữa khỏi.
Alexander Drilon, MD, điều tra viên chính của thử nghiệm này tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, cho biết mặc dù các liệu pháp nhắm mục tiêu hiện được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư, nhưng hầu hết các tác nhân nhắm mục tiêu thường chỉ có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc một hoặc hai loại ung thư. Với larotrectinib, không thấy tính đặc hiệu của loại ung thư đó.
Tiến sĩ Drilon nói: “Ung thư bắt nguồn từ đâu dường như không quan trọng. Anh ấy tiếp tục, miễn là khối u của bệnh nhân có sự thay đổi phân tử thích hợp, thì rất có thể nó sẽ đáp ứng.
Dựa trên những kết quả ban đầu này, Loxo đã bắt đầu quá trình đăng ký phê duyệt của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đối với larotrectinib.
Một sự thay đổi hiếm gặp nhưng được chia sẻ
Có ba gen NTRK khác nhau mã hóa protein TRK (phát âm là “track” hoặc “trek”). Mặc dù chúng hoạt động tích cực trong các mô hệ thần kinh ở người trưởng thành—có vai trò trong các lĩnh vực như nhận thức cơn đau, trí nhớ và cảm giác ngon miệng—vai trò quan trọng nhất của protein TRK là thúc đẩy sự phát triển của não và hệ thần kinh trong phôi thai.
Nhưng các gen NTRK cũng có xu hướng sắp xếp lại—nghĩa là hoán đổi các đoạn với các gen khác—tạo ra các gen dung hợp. Ngược lại, các gen tổng hợp NTRK này có thể tạo ra các protein tổng hợp TRK có thể thúc đẩy sự phát triển và tăng trưởng của các tế bào khối u. Trên thực tế, các tế bào khối u có thể trở nên hầu như chỉ phụ thuộc vào hoặc “nghiện” vào các tín hiệu tăng trưởng do protein tổng hợp TRK tạo ra.
Từ “OncD” đến TRK
Như trường hợp của nhiều phương pháp điều trị ung thư mới, NCI đã đóng một vai trò trong khoa học dẫn đến việc FDA chấp thuận larotrectinib.
Trên thực tế, vào năm 1982, chính các nhà nghiên cứu tại NCI, đứng đầu là Tiến sĩ Mariano Barbacid, đã báo cáo rằng họ đã phát hiện ra một gen—mà ban đầu họ gọi là OncD —trong một mẫu ung thư ruột kết ở người có thể “biến đổi” tế bào bình thường thành tế bào ung thư. Đây là một trong những khám phá đầu tiên về gen gây ung thư, hay chúng thường được gọi là gen gây ung thư.
Năm 1986, Tiến sĩ Barbacid (hiện tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia ở Tây Ban Nha) và các đồng nghiệp NCI khác đã báo cáo rằng họ đã lập bản đồ đầy đủ hơn về OncD , phát hiện ra rằng trên thực tế, đó là một gen tổng hợp. Vì gen dung hợp có các thành phần của gen liên quan đến việc sản xuất protein tropomyosin và một loại protein chưa từng được biết đến trước đây có tên là kinase, nên họ đã đổi tên khám phá của mình từ OncD thành TRK .
Theo ước tính hiện tại, chỉ có khoảng 1% bệnh ung thư rắn có hợp nhất NTRK . Tuy nhiên, không giống như một số thay đổi di truyền khác là mục tiêu của các liệu pháp điều trị ung thư, sự hợp nhất NTRK được tìm thấy ở nhiều loại khối u khác nhau, Tiến sĩ Drilon giải thích.
Ví dụ, các thử nghiệm trong báo cáo NEJM bao gồm những bệnh nhân mắc 17 loại ung thư duy nhất có thể kết hợp NTRK (bao gồm 5 loại sarcoma) và phản ứng điều trị đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc 13 trong số 17 loại đó.
Nhưng sự hợp nhất NTRK dường như phổ biến nhất ở một số loại ung thư hiếm gặp, Tiến sĩ Drilon lưu ý, bao gồm sarcoma sợi ở trẻ sơ sinh và một số loại sarcoma khác, ung thư biểu mô tuyến vú và các bệnh ung thư khác như ung thư tuyến giáp dạng nhú ở mức độ thấp hơn.
Nita Seibel, MD, trưởng khoa Điều trị khối u rắn ở trẻ em trong Chương trình đánh giá liệu pháp điều trị ung thư của NCI cho biết, khi nhiều khối u của bệnh nhân được kiểm tra, sự hợp nhất NTRK có thể sẽ được tìm thấy ở một số lượng lớn hơn các loại ung thư.
Tiến sĩ Seibel chỉ ra các trường hợp có các gen hợp nhất gây ung thư khác như BCR – ABL và những gen liên quan đến gen ALK , cả hai đều được xác định ban đầu trong một bệnh ung thư (tương ứng là bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ) và đã được điều trị thành công bằng một liệu pháp nhắm mục tiêu mới. Cả hai thay đổi sau đó được tìm thấy ở một hoặc hai loại ung thư khác và có thể được điều trị hiệu quả bằng thuốc nhắm mục tiêu.
“Đó là lý do tại sao điều quan trọng là phải sàng lọc nhiều loại khối u khác nhau trong các nghiên cứu y học chính xác lớn, chẳng hạn như thử nghiệm MATCH Nhi khoa NCI-COG,” cô tiếp tục. (Xem “Thử nghiệm Larotrectinib trong NCI-MATCH và MATCH ở trẻ em.”)
Cho đến nay, phản ứng lâu dài
Hầu hết các bệnh nhân có thể dung hợp NTRK đáp ứng với larotrectinib trong ba thử nghiệm đều có đáp ứng một phần. Ngoài bảy phản ứng hoàn chỉnh, bảy người tham gia thử nghiệm khác có bệnh ổn định, được định nghĩa là không giảm đáng kể kích thước khối u, nhưng cũng không tiến triển.
Một số trẻ em trong nhóm bệnh nhân ban đầu mắc bệnh sarcoma xơ hóa ở trẻ sơ sinh, khi đến giai đoạn nặng hơn, thường phải cắt cụt chi để điều trị ung thư. Ở hai trong số những đứa trẻ, larotrectinib đã thu nhỏ khối u của chúng đủ để chúng có thể tiến hành phẫu thuật cắt bỏ khối u còn lại mà không cần phải cắt cụt chi; tại thời điểm theo dõi bệnh nhân, không có bằng chứng nào cho thấy bệnh ung thư của cả hai đứa trẻ đã quay trở lại.
Nhìn chung, trong thời gian theo dõi trung bình khoảng 9 tháng, 86% bệnh nhân trong thử nghiệm đáp ứng với larotrectinib tiếp tục được điều trị hàng ngày hoặc “đã trải qua phẫu thuật với mục đích chữa bệnh,” nhóm nghiên cứu báo cáo. Trên thực tế, bệnh nhân đầu tiên bị hợp nhất NTRK được điều trị bằng thuốc vẫn dùng thuốc hơn 2 năm sau đó.
Cho đến nay, larotrectinib có vẻ an toàn. Không có bệnh nhân nào trong các nhóm điều trị ban đầu phải ngừng điều trị vì tác dụng phụ và chỉ một số ít phải giảm liều thuốc.
Trong số các tác dụng phụ phổ biến hơn là thiếu máu và tăng nồng độ enzym có thể cho thấy tổn thương gan tiềm ẩn. Nhóm nghiên cứu báo cáo rằng không có tác dụng phụ nào được thấy ở nhóm bệnh nhân ban đầu có ý nghĩa lâm sàng.
Tiến sĩ Drilon cho rằng sự an toàn rõ ràng của larotrectinib là do thiết kế của nó.
“Đó là một loại thuốc thực sự sạch. Nó chỉ nhắm mục tiêu TRK [các protein dung hợp], vì vậy nó có ít tác dụng phụ ngoài mục tiêu” được thấy với một số liệu pháp nhắm mục tiêu khác, ông nói. “Điều đó thực sự quan trọng vì nó có nghĩa là bệnh nhân có thể dùng [larotrectinib] trong một thời gian dài.”
Bất chấp những kết quả ban đầu đầy hứa hẹn này, một số nhà nghiên cứu đã lên tiếng thận trọng, lưu ý tầm quan trọng của việc xem thuốc hoạt động như thế nào ở một nhóm bệnh nhân lớn hơn.
Margaret von Mehren, MD, người đứng đầu Khoa Ung thư Y tế Sarcoma tại Trung tâm Ung thư Fox Chase, cho biết: “Những thử nghiệm ban đầu này có thể bao gồm một nhóm bệnh nhân được lựa chọn nào đó… có thể mắc bệnh ít hung dữ hơn về mặt sinh học.”
Nhưng ngay cả với trải nghiệm hạn chế của bệnh nhân với larotrectinib, Tiến sĩ von Mehren tiếp tục, kết quả của loại thuốc này cho đến nay “củng cố khái niệm về liệu pháp nhắm mục tiêu và những lợi ích mà bạn có thể thấy khi nhắm mục tiêu vào một khối u được thúc đẩy bởi một quy trình sinh học xác định. ”
Cơ hội “Thay đổi thực hành” ở một số bệnh ung thư ở trẻ em?
Một trong ba thử nghiệm trong báo cáo của NEJM , được gọi là SCOUT, chỉ đăng ký cho trẻ em (Loxo đã phát triển một công thức larotrectinib dạng lỏng để sử dụng cho trẻ em và bệnh nhân lớn tuổi không thể uống thuốc). Kết quả cập nhật từ 17 bệnh nhân trong thử nghiệm này đã được trình bày vào tháng 12 năm 2017 tại Hội nghị Đặc biệt AACR về Nghiên cứu Ung thư Nhi khoa.
Tất cả trừ một trong số 17 bệnh nhân đó đã phản ứng với larotrectinib, bao gồm một số người đã có phản ứng hoàn toàn. Một trong những phản ứng hoàn chỉnh xảy ra ở một đứa trẻ bị u nguyên bào thần kinh đệm, một loại ung thư não gây tử vong cao. Tại thời điểm theo dõi cuối cùng, nhiều phản ứng của khối u vẫn tiếp diễn, trong đó có một số phản ứng đã kéo dài hơn một năm.
Tỷ lệ đáp ứng cao đối với larotrectinib, kết hợp với thời gian kéo dài của những phản ứng đó, cho thấy loại thuốc này “có khả năng thay đổi thực hành” đối với trẻ em có khối u có thể dung hợp NTRK , Brian Turpin, DO, một nhà nghiên cứu chính trong thử nghiệm SCOUT, của Trung tâm Y tế Bệnh viện Nhi đồng Đại học Cincinnati, cho biết trong một thông cáo báo chí Loxo.
Tiến sĩ von Mehren nói: “Trải nghiệm với larotrectinib “nói lên một trong những lý do để thực hiện lập hồ sơ phân tử khối u của bệnh nhân—đặc biệt là đối với các bệnh ung thư hiếm gặp, nơi bạn biết những chuyển vị này có thể xảy ra. “Ngay cả ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, bạn có thể có tác động đáng kể với liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp.”
Tiến sĩ Drilon cho biết sự phát triển của Larotrectinib có thể là một mô hình cho sự phát triển của các liệu pháp nhắm mục tiêu mới khác. “Tôi nghĩ rằng có những mục tiêu khác mà chúng tôi chưa khám phá hết có thể hoạt động trên nhiều loại ung thư khác nhau.”
Chất ức chế TRK thế hệ tiếp theo không xa phía sau
Ung thư quay trở lại ở 10 trong số 42 bệnh nhân trong ba thử nghiệm đầu tiên này, những người ban đầu đáp ứng với larotrectinib. Khi nhóm nghiên cứu phân tích các mẫu khối u và huyết tương từ những bệnh nhân này, họ phát hiện ra rằng các khối u đã phát triển thêm các đột biến NTRK ảnh hưởng đến khả năng liên kết của thuốc với protein tổng hợp TRK.
Tuy nhiên, dựa trên nghiên cứu trước đây, Loxo đã phát triển một loại thuốc thế hệ thứ hai có thể hoạt động trong các khối u có những đột biến này.
Được gọi là Loxo-195, loại thuốc này đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ liên quan đến những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu TRK nhưng bệnh của họ sau đó đã tiến triển.
