Kết quả từ một nghiên cứu mới đã xác định lựa chọn điều trị hiệu quả nhất cho đến nay đối với một số người bị ung thư biểu mô tế bào thận dạng nhú (PRCC), một loại ung thư thận hiếm gặp.

Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoàn chỉnh đầu tiên dành cho những người mắc PRCC đã lan rộng ở những nơi khác trong cơ thể (di căn), những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc mục tiêu cabozantinib (Cabometyx) đã sống trung bình được 9 tháng mà bệnh của họ không trở nên nặng hơn.

Ngược lại, những người dùng sunitinib (Sutent), một liệu pháp nhắm mục tiêu khác, sống được khoảng 5 tháng rưỡi mà bệnh của họ không tiến triển. Hai loại thuốc khác được thử nghiệm sớm trong thử nghiệm—crizotinib (Xalkori) và thuốc thử nghiệm savolitinib—không tốt hơn sunitinib trong việc làm chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của ung thư.

Kết quả từ thử nghiệm do NCI tài trợ, được gọi là SWOG S1500, đã được trình bày vào ngày 13 tháng 2 tại Hội nghị chuyên đề về ung thư sinh dục của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) và được xuất bản trên tạp chí The Lancet .

Stephanie Berg, DO, thuộc Trung tâm Y tế Đại học Loyola, người không tham gia nghiên cứu, giải thích vì các khối u ở những người bị PRCC di căn cuối cùng sẽ tiến triển theo bất kỳ liệu pháp hiện có nào, nên bệnh nhân có thể sẽ nhận được nhiều hơn một loại thuốc nhắm mục tiêu trong quá trình điều trị. Nhưng kết quả từ cuộc thử nghiệm chỉ ra rằng hiện tại, “bạn sẽ nhận được nhiều ‘đáng đồng tiền bát gạo’ nhất từ cabozantinib” để điều trị ban đầu cho PRCC di căn, Tiến sĩ Berg nói.

Ramaprasad Srinivasan, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người cũng không tham gia nghiên cứu, cho biết PRCC không chỉ là một căn bệnh hiếm gặp mà còn là một căn bệnh phức tạp. Ông nói thêm, mặc dù nó được đặt một cái tên duy nhất, nhưng nó thực sự là một tập hợp các bệnh với những biến đổi di truyền khác nhau.

Tiến sĩ Srinivasan giải thích: Các nghiên cứu đã bắt đầu phát hiện ra một loạt các nguyên nhân này, hy vọng sẽ mở đường cho các phương pháp điều trị cá nhân hóa hơn. Bằng cách điều trị phù hợp dựa trên những thay đổi phân tử dẫn đến ung thư của mỗi người, anh ấy hy vọng rằng trong tương lai, “chúng ta sẽ có thể làm tốt hơn 9 tháng sống sót mà không có tiến triển bệnh,” anh ấy nói.

Một nhóm bệnh hiếm gặp

Hầu hết các bệnh ung thư thận là một loại được gọi là tế bào rõ ràng. Bắt đầu từ những năm 1990, các nhà khoa học tại NCI và các nơi khác đã phát hiện ra nhiều thay đổi di truyền có thể thúc đẩy sự phát triển của ung thư thận tế bào sáng. Các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể ngăn chặn tác động của những thay đổi đó nhanh chóng được theo sau.

Nhưng khoảng 15% những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư thận có PRCC, bắt đầu từ một loại tế bào thận khác. Cho đến gần đây, cơ sở phân tử của PRCC vẫn chưa được hiểu rõ.

Tuy nhiên, dữ liệu gần đây từ Bản đồ bộ gen ung thư và các nỗ lực nghiên cứu khác đã nhấn mạnh rằng một số trường hợp PRCC được thúc đẩy bởi những thay đổi trong gen có tên MET . Kết quả là protein MET bất thường có thể bị làm chậm lại hoặc bị ức chế bởi một số loại thuốc hiện có đặc biệt ngăn chặn hoạt động của nó.

Sunitinib, một trong những liệu pháp nhắm mục tiêu đầu tiên chứng minh hiệu quả chống lại ung thư thận tế bào sáng, cũng đã được sử dụng để điều trị PRCC. Tuy nhiên, sunitinib thu nhỏ khối u—hoặc ngăn chúng phát triển—ở chưa đến một phần tư số người mắc PRCC, Sumanta Pal, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện City of Hope, người đứng đầu thử nghiệm SWOG, giải thích.

Và cho đến nay, do sự hiếm có của PRCC, không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào thử nghiệm các loại thuốc khác chống lại nhau được hoàn thành, ông giải thích tại cuộc họp ASCO.

Nhóm SWOG đã thiết kế thử nghiệm S1500 để so sánh ba loại thuốc ngăn chặn MET với sunitinib ở những bệnh nhân mắc PRCC di căn.

Cabozantinib nhắm đến MET, nhưng cũng thực hiện nhiệm vụ kép bằng cách ngăn chặn một loại protein khác gọi là VEGF mà các khối u sử dụng để chiếm đoạt nguồn cung cấp máu của cơ thể. Cả crizotinib và savolitinib đều nhắm mục tiêu MET chứ không phải VEGF. Sunitinib chặn VEGF nhưng không nhắm mục tiêu MET.

Thu hẹp các phương pháp điều trị tiềm năng

Thử nghiệm SWOG S1500 do Mạng Nghiên cứu Ung thư SWOG dẫn đầu và được thực hiện thông qua Mạng Thử nghiệm Lâm sàng Quốc gia (NCTN) của NCI, được giám sát bởi Chương trình Đánh giá Liệu pháp Ung thư (CTEP) của NCI.

Trong gần 4 năm, các nhà nghiên cứu tại 65 trung tâm điều trị ở Hoa Kỳ và Canada đã tuyển chọn 147 người mắc PRCC di căn vào thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2. Khi bắt đầu thử nghiệm, nhóm nghiên cứu đã chỉ định ngẫu nhiên những người dùng sunitinib hoặc một trong ba chất ức chế MET: cabozantinib, crizotinib hoặc savolitinib.

Một phân tích ban đầu theo kế hoạch về kết quả cho thấy cả crizotinib và savolitinib đều không tốt hơn sunitinib trong việc kéo dài thời gian sống mà bệnh của họ không tiến triển, và những loại thuốc đó đã bị loại khỏi thử nghiệm. Từ thời điểm đó trở đi, những người tham gia mới đã nhận được cabozantinib hoặc sunitinib.

Trong nhóm dùng cabozantinib, 23% số người tham gia đã thu nhỏ khối u trong quá trình điều trị, so với 4% ở những người dùng sunitinib. Hai trong số 44 người dùng cabozantinib (5%) có khối u biến mất hoàn toàn trong quá trình điều trị, được gọi là phản ứng hoàn toàn. Không có phản ứng hoàn toàn nào được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng bất kỳ loại thuốc nào khác.

Tại thời điểm phân tích cuối cùng, những người dùng cabozantinib sống trung bình 9 tháng mà bệnh không tiến triển, so với 5,6 tháng đối với sunitinib. Bởi vì những người trong thử nghiệm có thể được điều trị thêm sau khi khối u của họ ngừng phản ứng với bất kỳ loại thuốc nghiên cứu nào, nên không thể biết liệu có sự khác biệt về thời gian sống chung giữa những người dùng cabozantinib hoặc sunitinib hay không, Tiến sĩ Pal báo cáo tại cuộc họp.

Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng một trong hai loại thuốc đều gặp phải ít nhất một tác dụng phụ nghiêm trọng, trong đó huyết áp cao là phổ biến nhất đối với cả hai loại thuốc này. Khoảng một phần tư số người ở cả hai nhóm ngừng điều trị do tác dụng phụ. Một người trong nhóm cabozantinib đã chết vì cục máu đông trong vòng 30 ngày kể từ liều thuốc cuối cùng của họ.

Cần cá nhân hóa nhiều hơn

Tiến sĩ Srinivasan giải thích: Hiện tại, không có loại thuốc nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt dành riêng cho PRCC. Do thiếu các lựa chọn hiệu quả, cabozantinib đã được sử dụng rộng rãi cho bệnh ung thư hiếm gặp này, “nhưng dữ liệu này chính thức hóa và hỗ trợ thêm cho thực tiễn đó,” ông nói.

Ông nói thêm, hiểu được nhiều loại thay đổi di truyền thúc đẩy PRCC sẽ rất quan trọng để thiết kế các kết hợp thuốc được cá nhân hóa hơn — bao gồm cả thuốc nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch — trong tương lai.

Ví dụ, nhóm của ông gần đây đã phát hiện ra rằng những người mắc một loại PRCC di truyền đã biết có phản ứng mạnh mẽ với việc điều trị bằng thuốc bevacizumab (Avastin) và erlotinib (Tarceva), mục tiêu thay đổi cụ thể đối với loại phụ đó. Trong thử nghiệm lâm sàng nhỏ đó, những bệnh nhân này sống trung bình gần 2 năm mà bệnh không tiến triển.

Và trong khi thử nghiệm S1500 đã thử nghiệm ba chất ức chế MET, các nhà nghiên cứu không thể kiểm tra xem liệu tất cả những người tham gia có thực sự có khối u do MET điều khiển hay không. Họ đã viết trên tạp chí The Lancet rằng việc sử dụng thử nghiệm phân tử để lựa chọn bệnh nhân để điều trị có thể mang lại kết quả tốt hơn từ các chất ức chế MET.

Tiến sĩ Berg giải thích rằng các nhà khoa học nghiên cứu PRCC đã đặc biệt ngạc nhiên rằng savolitinib – một chất ức chế MET mạnh – không hiệu quả trong thử nghiệm này hoặc một thử nghiệm khác đã bị dừng vào đầu năm 2019. Bà nói: Các nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch khám phá liệu những bệnh nhân có khối u có các dấu hiệu phân tử khác có được hưởng lợi từ savolitinib hay không.

Tiến sĩ Srinivasan cho biết: “Những ví dụ như vậy là lý do tại sao tôi nghĩ rằng xét nghiệm dấu ấn sinh học sẽ có một vai trò lớn khi chúng ta tiến hành các loại nghiên cứu này [ở PRCC]”. “Chúng tôi vẫn chưa đến đó, nhưng tôi nghĩ đó là hướng mà chúng tôi nên hướng tới.”

Hiện tại, do căn bệnh này rất hiếm gặp, ông khuyến nghị những người mới được chẩn đoán mắc bệnh nên được giới thiệu đến làm việc với bác sĩ chuyên khoa ung thư thận bất cứ khi nào có thể.

Ông nói: “Khi bạn đang đối phó với một dạng ung thư hiếm gặp, bạn cần một chuyên gia. “Mọi người cần ai đó [người có thể thảo luận] về các lựa chọn điều trị khác nhau hiện có và điều gì có thể là tốt nhất cho họ.”