Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng một loại thuốc nhắm mục tiêu được liên kết với một đồng vị phóng xạ để giúp tiêu diệt các tế bào khối u có thể sớm trở thành một lựa chọn điều trị mới cho một số bệnh nhân mắc các khối u thần kinh nội tiết (NET) tiến triển.

Các bệnh nhân trong thử nghiệm giai đoạn III có khối u đang tiến triển mặc dù đã được điều trị bằng các liệu pháp đầu tay tiêu chuẩn. Những người được điều trị bằng loại thuốc mới, ¹⁷⁷ Lu-Dotatate, sống lâu hơn đáng kể mà không bị ung thư tiến triển so với những bệnh nhân dùng LAR octreotide liều cao (Sandostatin® LAR Depot).

Các phát hiện cũng cho thấy rằng loại thuốc này có thể cải thiện thời gian sống chung của bệnh nhân. Điều tra viên chính của thử nghiệm, Jonathan Strosberg, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Moffitt ở Tampa, FL, cho biết cần phải theo dõi lâu hơn trước khi biết rõ liệu đó có phải là trường hợp hay không.

Kết quả được công bố vào ngày 12 tháng 1 trên Tạp chí Y học New England (NEJM) .

Những người tham gia thử nghiệm có các NET tiên tiến bắt nguồn từ phần giữa của đường tiêu hóa của họ, được gọi là NET giữa ruột. Tiến sĩ Strosberg cho biết, một số phương pháp điều trị đã được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc NET giữa ruột đã ngừng đáp ứng với các liệu pháp tiêu chuẩn.

Đặc biệt là do các tác dụng phụ hạn chế được thấy trong thử nghiệm, kết quả thử nghiệm là “rất đáng khích lệ”, ông tiếp tục.

Dựa trên dữ liệu trước đó từ thử nghiệm và các thử nghiệm nhỏ hơn được thực hiện chủ yếu ở Châu Âu, ¹⁷⁷ Lu-Dotatate hiện đang được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) xem xét để điều trị cho bệnh nhân mắc NET giữa ruột cũng như những người mắc NET ở một số bộ phận khác của đường tiêu hóa.

Nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào NET

NET bắt nguồn từ các tế bào thần kinh nội tiết, phần lớn giống với các tế bào thần kinh nhưng hoạt động giống như các tế bào nội tiết hoặc sản xuất hormone. Các tế bào thần kinh nội tiết đóng vai trò sinh lý quan trọng trong phổi và đường tiêu hóa.

Mặc dù ít nhất 40 loại NET khác nhau đã được xác định, bao gồm cả các dạng lành tính, những khối u này tương đối hiếm. Chúng cũng khét tiếng vì hành vi đa dạng hoặc không đồng nhất, ngay cả trong số những loài hình thành ở cùng một vị trí giải phẫu.

NET hình thành trong ruột giữa — thường được định nghĩa là khu vực từ phần giữa của ruột non (hỗng tràng) đến phần ban đầu của đại tràng (đại tràng lên) — là NET gây ung thư phổ biến nhất. Những bệnh nhân phát triển NET ruột giữa di căn có tiên lượng xấu, chỉ khoảng một nửa sống sót trong 5 năm hoặc lâu hơn.

Hầu hết các liệu pháp điều trị NET hiện nay đều lợi dụng thực tế là các khối u này biểu hiện quá mức các thụ thể đối với một loại hormone gọi là somatostatin. Khi somatostatin liên kết với các thụ thể này, nó sẽ ngăn các tế bào giải phóng quá nhiều một số hormone khác, chẳng hạn như serotonin và hormone tăng trưởng.

Trong số các vấn đề khác, NET có thể giải phóng một lượng lớn hormone vào máu, gây ra nhiều vấn đề như tiêu chảy và đỏ bừng—một tình trạng được gọi là hội chứng carcinoid.

Bản thân somatostatin chỉ tồn tại trong tuần hoàn trong vài giờ. Vì vậy, các công thức hoặc chất tương tự khác nhau của somatostatin có thể tồn tại trong lưu thông lâu hơn đã trở thành nền tảng của điều trị NET.

Tuy nhiên, các chất tương tự somatostatin hiện đã được FDA chấp thuận, chẳng hạn như octreotide LAR, chủ yếu chỉ ổn định khối u và trì hoãn sự phát triển của chúng hơn là thu nhỏ chúng, Tiến sĩ Strosberg giải thích.

¹⁷⁷ Lu-Dotatate khác với các chất tương tự somatostatin khác được sử dụng để điều trị NET ở một điểm quan trọng: nó kết hợp một đồng vị phóng xạ.

Tiến sĩ Strosberg cho biết thành phần tương tự somatostatin của thuốc là octreotate, có ái lực mạnh hơn so với các chất tương tự somatostatin khác đối với một thụ thể quan trọng trên các tế bào NET. Đồng vị phóng xạ mà nó liên kết là ¹⁷⁷ lutetium.

Các chất tương tự somatostatin hai thành phần không phải là mới. Chúng cũng đang được thử nghiệm như tác nhân hình ảnh để xác định vị trí khối u bằng cách sử dụng quét PET và ít nhất một loại đã được FDA chấp thuận cho mục đích này.

Tuy nhiên, trong trường hợp của ¹⁷⁷ Lu-Dotatate, đồng vị phóng xạ đóng vai trò điều trị: một khi được đưa đến mô khối u, Tiến sĩ Strosberg giải thích, loại thuốc này có tác dụng tiêu diệt tế bào hoặc gây độc tế bào đáng kể hơn nhiều so với các chất tương tự somatostatin truyền thống.

Cải thiện phản ứng khối u, sống sót

Thử nghiệm đã chỉ định ngẫu nhiên 229 bệnh nhân có NET di căn giữa ruột đang tiến triển trên một chất tương tự somatostatin để nhận ¹⁷⁷ Lu-Dotatate hoặc LAR octreotide liều cao.

Những bệnh nhân dùng ¹⁷⁷ Lu-Dotatate cũng nhận được một liều octreotide tiêu chuẩn để giúp kiểm soát các triệu chứng. Tiến sĩ Strosberg lưu ý rằng LAR octreotide liều cao không được coi là tiêu chuẩn chăm sóc ở nhóm bệnh nhân này. Nhưng bởi vì nó thường được sử dụng trong phòng khám theo cách này, các nhà điều tra thử nghiệm và cơ quan quản lý cảm thấy rằng đó là một “lựa chọn hợp lý” để sử dụng trong nhóm kiểm soát, ông giải thích.

Thử nghiệm có tên NETTER-1, được tài trợ bởi nhà sản xuất thuốc, công ty Advanced Accelerator Applications của Pháp, và được tiến hành chủ yếu tại các bệnh viện ở Hoa Kỳ và Châu Âu.

Vào thời điểm 20 tháng sau khi bắt đầu điều trị, khoảng 65% bệnh nhân trong nhóm ^Lu -Dotatate và chỉ 11% trong nhóm đối chứng không bị tiến triển bệnh. Nhìn chung, 18% bệnh nhân trong nhóm ¹⁷⁷ Lu-Dotatate đã thu nhỏ đáng kể khối u, so với chỉ 3% trong nhóm LAR octreotide.

Về mặt lịch sử, phản ứng khối u ở những bệnh nhân này là không phổ biến. Vì vậy, tỷ lệ đáp ứng khối u hai con số được thấy trong thử nghiệm này “rất cao”, ông nói.

Số bệnh nhân trong nhóm LAR octreotide liều cao tử vong cao gần gấp đôi so với nhóm ¹⁷⁷ Lu-Dotatate: 26 so với 14. Dữ liệu hiện có cho thấy ¹⁷⁷ Lu-Dotatate “có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ sống [tổng thể], ” Tiến sĩ Strosberg nói. “Hy vọng rằng đối với bệnh nhân, điều đó sẽ được đưa ra trong phân tích cuối cùng.”

Electron Kebebew, MD, giám đốc Chi nhánh Ung thư Nội tiết tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết, do tính chất không đồng nhất của NET, điều quan trọng là phải có một thử nghiệm giai đoạn III của liệu pháp này nghiêm ngặt ở những bệnh nhân mắc NET giữa ruột.

Ông nói: “Kết quả nghiên cứu rất có ý nghĩa và nó cung cấp một phương pháp điều trị thay thế mới” cho những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển.

Nhưng Tiến sĩ Kebebew cảnh báo rằng cần có thêm dữ liệu để hiểu rõ hơn ai là người có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất từ việc điều trị bằng ¹⁷⁷ Lu-Dotatate. Ông lưu ý rằng bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm nếu bệnh của họ tiến triển trong vòng 3 năm sau khi bắt đầu điều trị.

Tiến sĩ Kebebew cho biết thêm những bệnh nhân có khoảng thời gian tiến triển ung thư tương đối dài có thể làm sai lệch dữ liệu về tỷ lệ sống sót không tiến triển hoặc tổng thể so với những gì đã thấy trong các thử nghiệm thử nghiệm các liệu pháp khác.

Tác dụng phụ hạn chế cho đến nay

Các chất tương tự somatostatin liên kết với các đồng vị phóng xạ có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về thận, nhưng ít nhất cho đến nay, không có bằng chứng nào về vấn đề này trong thử nghiệm NETTER-1.

Tiến sĩ Strosberg giải thích, mặc dù nhiều bệnh nhân sử dụng ¹⁷⁷ Lu-Dotatate gặp phải tác dụng phụ, nhưng các tác dụng phụ nghiêm trọng đã được hạn chế và có thể kiểm soát được.

Tiến sĩ Kebebew cho biết, điều quan trọng là phải theo dõi bệnh nhân lâu dài bởi vì “chúng tôi đã thấy bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận dần dần” sau khi điều trị bằng các thuốc này.

Vấn đề phổ biến nhất liên quan đến việc điều trị trong thử nghiệm là buồn nôn và nôn. Nhưng những vấn đề này thường không phải do ¹⁷⁷ Lu-Dotatate gây ra, mà là do việc truyền kèm theo một loại cocktail chứa khoảng 20 axit amin để giúp ngăn ngừa bất kỳ tổn thương thận nào, Tiến sĩ Strosberg nói.

Ngoài thử nghiệm, những bệnh nhân được điều trị ở châu Âu – nơi ¹⁷⁷ Lu-Dotatate được phát triển và đã được nghiên cứu rộng rãi – thường chỉ được truyền hai axit amin cùng với thuốc và ít buồn nôn hơn nhiều, ông tiếp tục.

Vào tháng 6 năm 2016, FDA đã cấp phép xem xét ưu tiên cho Đơn đăng ký Thuốc mới do Ứng dụng Máy gia tốc Nâng cao gửi cho ¹⁷⁷ Lu-Dotatate, nghĩa là nó sẽ đẩy nhanh quá trình xem xét.

Nhưng vào cuối năm ngoái, cơ quan này đã yêu cầu sửa đổi cách trình bày dữ liệu hỗ trợ ứng dụng và dữ liệu bổ sung về tính an toàn của thuốc cũng như tác dụng của nó đối với các nhóm bệnh nhân khác nhau, điều này đã làm trì hoãn quyết định của họ về việc có phê duyệt thuốc hay không.