Đối với một số người bị ung thư, liệu pháp miễn dịch trong 6 tháng có phải là phương pháp điều trị duy nhất mà họ cần không? Hay chỉ 4 tuần điều trị miễn dịch sau đó là tiểu phẫu?

Kết quả từ một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ cho thấy rằng những tình huống này có thể là khả năng thực sự đối với một số người mắc bệnh ung thư tiến triển cục bộ. Điều đó có nghĩa là các khối u của họ phần lớn bị giới hạn ở vị trí ban đầu nhưng có thể có một số ung thư ở các hạch bạch huyết gần đó.

Các nhà lãnh đạo của những thử nghiệm đó và các chuyên gia khác nhấn mạnh rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa trước khi phương pháp điều trị này trở thành một phần của việc chăm sóc bệnh ung thư hàng ngày. Nhưng họ đồng ý rằng những phát hiện cho đến nay rất đáng khích lệ.

Các kết quả gần đây nhất đến từ một thử nghiệm lâm sàng trên 35 bệnh nhân được thực hiện tại Trung tâm Ung thư MD Anderson. Hầu hết bệnh nhân trong thử nghiệm đều bị ung thư đại trực tràng tiến triển tại chỗ. Tuy nhiên, có lẽ điều quan trọng nhất là tất cả các khối u của người tham gia đều có những thay đổi di truyền cụ thể – được gọi là MSI-high hoặc dMMR – khiến họ trở thành ứng cử viên đặc biệt tốt cho liệu pháp miễn dịch.

Khoảng một nửa số người tham gia thử nghiệm đã nhận được thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) pembrolizumab (Keytruda) trong tối đa 6 tháng và sau đó chọn phẫu thuật để loại bỏ bất kỳ mô khối u nào còn sót lại sau khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Hơn một nửa số bệnh nhân này không có bằng chứng ung thư trong mô bị loại bỏ trong quá trình phẫu thuật, được gọi là phản ứng hoàn toàn bệnh lý.

Những người tham gia khác được điều trị bằng pembrolizumab trong tối đa một năm, nhưng nếu không thì không được điều trị thêm. Tất cả trừ một trong số 18 bệnh nhân trong nhóm này ít nhất đã giảm đáng kể kích thước khối u của họ—dựa trên hình ảnh quét—trong vòng 24 tuần kể từ khi bắt đầu liệu pháp miễn dịch. Nhiều người không có bằng chứng về bệnh ung thư.

Nhìn chung, bất kể bệnh nhân theo đuổi con đường điều trị nào, chỉ một số ít bệnh ung thư tiến triển hoặc quay trở lại trong thời gian theo dõi của nghiên cứu, các nhà điều tra thử nghiệm đã báo cáo ngày 9 tháng 1 trên Tạp chí Ung thư lâm sàng .

James Gulley, MD, Ph.D. , đồng giám đốc Trung tâm Miễn dịch Ung thư của NCI.

Tiến sĩ Gulley cho biết cần nhiều nghiên cứu hơn để trả lời nhiều câu hỏi quan trọng, bao gồm cách xác định những ứng cử viên tốt nhất cho phương pháp này và cách tốt nhất để theo dõi bệnh nhân sau khi họ ngừng điều trị, bao gồm tần suất tái khám và những lần thăm khám đó nên bao gồm những gì (ví dụ: quét hình ảnh, xét nghiệm máu).

Nhưng tiềm năng tăng là đáng kể, ông tiếp tục. “Nếu chúng ta có thể tránh được tất cả những tác hại tiềm ẩn của phẫu thuật và các phương pháp điều trị khác, thì đó có thể là một yếu tố thay đổi cuộc chơi đối với bệnh nhân.”

Di chuyển ranh giới khi sử dụng liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch không còn là đứa trẻ mới trong khối điều trị ung thư. Giờ đây, nó là một phương pháp điều trị tiêu chuẩn mà các bác sĩ ung thư hướng đến để điều trị một loạt bệnh ung thư ngày càng gia tăng.

Kaysia Ludford, MD, người đứng đầu thử nghiệm lâm sàng MD Anderson, cho biết tương tự như những gì đã xảy ra với các liệu pháp nhắm mục tiêu trong vài thập kỷ qua, vai trò của liệu pháp miễn dịch trong điều trị đã phát triển và nhanh chóng.

Ban đầu, các ICI như pembrolizumab chỉ được sử dụng để điều trị cho những người mắc bệnh ung thư rất nặng không còn đáp ứng với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Một số hiện đang được sử dụng làm phương pháp điều trị ban đầu cho các bệnh ung thư tiến triển, bao gồm cả các bệnh ung thư khó điều trị trong lịch sử như phổi và thận.

Cô ấy nói: “Nhưng giờ đây, liệu pháp miễn dịch đang vượt qua ranh giới của [các giai đoạn bệnh] thậm chí còn sớm hơn.

Các nhà nghiên cứu đặc biệt quan tâm đến việc sử dụng liệu pháp miễn dịch trước khi phẫu thuật ở những người mắc bệnh ung thư tiến triển cục bộ, được gọi là điều trị tân bổ trợ.

Liệu pháp tân bổ trợ với ICI không phải là mới. Ví dụ, pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt là liệu pháp tân bổ trợ (tiếp theo là phẫu thuật và thêm pembrolizumab) cho một số phụ nữ bị ung thư vú bộ ba âm tính giai đoạn đầu. Và nivolumab (Opdivo) kết hợp với hóa trị liệu được phê duyệt là liệu pháp tân bổ trợ (sau phẫu thuật) cho bệnh ung thư phổi giai đoạn đầu.

Một phần lớn lý do căn bản của liệu pháp tân bổ trợ là nếu phương pháp điều trị làm khối u co lại, điều đó có thể có nghĩa là các ca phẫu thuật ít lan rộng hơn và thành công hơn. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã gợi ý rằng liệu pháp miễn dịch tạo ra phản ứng mạnh mẽ hơn đối với khối u nếu nó được đưa ra khi khối u còn trong cơ thể, thay vì sau khi nó được loại bỏ bằng phẫu thuật.

Và có những lý do bổ sung để nghĩ rằng, ở một số người – chủ yếu là những người có khối u có những thay đổi/đặc điểm di truyền nhất định – thì liệu pháp miễn dịch trước khi phẫu thuật có thể đặc biệt hiệu quả. Trong số đó có những người có khối u MSI-high và dMMR, đây là trường hợp của khoảng 15% người bị ung thư đại trực tràng.

Các tế bào khối u có MSI-high và dMMR có xu hướng có nhiều gen đột biến hơn hầu hết các tế bào ung thư. Đổi lại, những gen đó có thể khiến các tế bào khối u tạo ra nhiều protein đột biến hơn mà hệ thống miễn dịch có thể nhận ra là ngoại lai và tấn công.

Nói cách khác, số lượng lớn các gen đột biến trong các tế bào khối u dMMR và MSI cao “có nghĩa là bạn có rất nhiều mục tiêu để hệ thống miễn dịch theo đuổi,” Tiến sĩ Gulley nói, “và ít nhất một trong số chúng có khả năng có liên quan đến lâm sàng.”

Các nghiên cứu thử nghiệm liệu pháp miễn dịch đơn thuần hoặc sau phẫu thuật

Trong thử nghiệm MD Anderson, các bệnh nhân – với sự tư vấn của bác sĩ – đã đưa ra quyết định phẫu thuật sau khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch hoặc chỉ tiếp tục điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.

Nhìn chung, các khối u đã giảm đáng kể ở 27 bệnh nhân (82%) sau khi điều trị bằng pembrolizumab. Trong số 17 bệnh nhân lựa chọn phẫu thuật, 10 người có phản ứng hoàn toàn về bệnh lý.

Trong số 18 bệnh nhân không được phẫu thuật, 10 bệnh nhân đã hoàn thành cả năm điều trị bằng pembrolizumab và hầu hết không có bằng chứng về ung thư khi quét hình ảnh định kỳ trong thời gian nghiên cứu. Ung thư quay trở lại hoặc tiến triển ở một số bệnh nhân, hầu hết trong số họ tiếp tục được “phẫu thuật cứu cánh” để loại bỏ khối u.

Tiến sĩ Ludford và nhóm nghiên cứu đã viết những phát hiện cho thấy rằng một liệu pháp miễn dịch ngắn hạn có thể là một “phương pháp tiếp cận dứt khoát” cho những người có khối u MSI-high hoặc dMMR tiến triển tại địa phương — nghĩa là, đó có thể là phương pháp điều trị duy nhất cho họ.

Năm ngoái, kết quả còn ấn tượng hơn đã được báo cáo từ một thử nghiệm tương tự nhưng nhỏ hơn được tiến hành tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSKCC). Thử nghiệm đó bao gồm 12 người bị ung thư trực tràng có khối u ở mức cao MSI hoặc dMMR.

Tất cả 12 người tham gia đều được điều trị trong 6 tháng bằng ICI dostarlimab (Jemperli). Điều trị đó được cho là sẽ được theo sau bởi hóa trị, xạ trị và phẫu thuật. Nhưng điều đó đã không xảy ra.

Đó là bởi vì tất cả 12 bệnh nhân đều có cái mà các nhà điều tra gọi là phản ứng hoàn toàn về mặt lâm sàng—nghĩa là dựa trên một số đánh giá khác nhau, bao gồm cả nội soi, không có bằng chứng về bệnh ung thư. Vì vậy, không ai chọn để được điều trị thêm.

Vào ngày 9 tháng 2, điều tra viên chính của nghiên cứu, Andrea Cercek, MD, đã báo cáo kết quả cập nhật từ thử nghiệm MSKCC cho Ủy ban Cố vấn Thuốc Ung thư của FDA. Cuộc họp được tổ chức để thảo luận về một thử nghiệm lâm sàng được đề xuất sẽ tạo cơ sở cho sự chấp thuận tiềm năng của FDA đối với dostarlimab như một phương pháp điều trị dứt điểm cho bệnh ung thư trực tràng có MSI-high/dMMR tiến triển tại địa phương.

Tiến sĩ Cercek nói với ủy ban rằng tổng cộng có 30 bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu MSKCC. Tất cả 30 người đã “đạt được và duy trì phản ứng lâm sàng hoàn chỉnh,” cô báo cáo. Bà nói với ủy ban rằng bốn bệnh nhân vẫn không có bằng chứng về ung thư ít nhất 2 năm sau liều dostarlimab cuối cùng của họ “và không có bệnh nhân nào bị bệnh tiến triển hoặc tái phát”.

Kết quả từ một thử nghiệm lớn hơn về liệu pháp miễn dịch tân dược ở những người bị ung thư đại trực tràng có MSI hoặc dMMR cao đã được trình bày vào mùa thu năm ngoái tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO). Được gọi là NICHE-2 và được tiến hành ở Hà Lan, thử nghiệm đã thu nhận 112 bệnh nhân mắc bệnh ung thư phần lớn giới hạn ở ruột kết hoặc trực tràng.

Các bệnh nhân trong thử nghiệm đã nhận được một liều ICI ipilimumab (Yervoy) và hai liều ICI nivolumab trong hơn 4 tuần. Sau khi hoàn thành đợt điều trị đó, tất cả các bệnh nhân đều được phẫu thuật để loại bỏ bất kỳ khối u nào còn sót lại.

Trong buổi trình bày về kết quả của thử nghiệm tại cuộc họp ESMO, trưởng nhóm điều tra, Myriam Chalabi, MD, của Viện Ung thư Hà Lan, đã chiếu một slide với sơ đồ thác nước—vì vậy

được gọi vì nó hiển thị một dòng cho mỗi bệnh nhân trong một nghiên cứu chạy từ 0 ở trên cùng đến 100 ở dưới cùng. Trên biểu đồ, 0 biểu thị không có phản ứng bệnh lý đối với liệu pháp miễn dịch (có nghĩa là khối u không hề nhỏ lại sau khi điều trị) và 100 biểu thị phản ứng hoàn toàn (dựa trên hình ảnh).

Tiến sĩ Chalabi báo cáo, với một số trường hợp ngoại lệ, gần như mọi dòng đều tiến rất gần hoặc đến tận 100. Hai phần ba số người tham gia có phản ứng hoàn toàn bệnh lý. Những người có mặt đã cho một tràng pháo tay lớn.

Trở thành một phần của chăm sóc ung thư tiêu chuẩn?

Với bằng chứng từ các thử nghiệm như thế này, Tiến sĩ Chalabi cho biết bà tin rằng việc điều trị ung thư đại trực tràng có thể sớm thay đổi.

“Tôi tin rằng liệu pháp miễn dịch tân dược có tiềm năng rất lớn để trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho những người mắc bệnh ung thư ruột kết dMMR,” cô ấy nói trong bài thuyết trình của mình tại cuộc họp ESMO.

Nhưng bất chấp dữ liệu đầy hứa hẹn, Tiến sĩ Ludford cảnh báo, vẫn còn một số câu hỏi quan trọng cần giải quyết.

Bà nói, một vấn đề quan trọng là xác định liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ nên được thực hiện trong bao lâu. Một bệnh nhân trong thử nghiệm MD Anderson dường như đã có phản ứng hoàn toàn (dựa trên nội soi) chỉ sau một chu kỳ pembrolizumab.

“Bệnh nhân đó có cần tiếp tục [điều trị] trong một năm không?” Tiến sĩ Ludford hỏi. “Chúng tôi không biết những câu trả lời đó.”

Con đường cho liệu pháp miễn dịch như một phương pháp điều trị ung thư độc lập

Các nhà nghiên cứu khác đồng ý rằng còn quá sớm để liệu pháp miễn dịch được coi là một phương pháp điều trị độc lập tiềm năng.

Elizabeth Mittendorf, MD, Ph.D., người chuyên điều trị ung thư vú tại Bệnh viện Brigham and Women’s ở Boston, nhấn mạnh rằng hiện tại, nó chỉ nên được sử dụng “trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng”.

Tiến sĩ Mittendorf cho biết các thử nghiệm như NICHE-2 liên quan đến “một nhóm bệnh nhân được lựa chọn kỹ lưỡng” mà liệu pháp miễn dịch có nhiều khả năng hoạt động nhất. Ngoài ra còn có các bệnh ung thư như khối u ác tính được coi là “miễn dịch sinh ra”, cô ấy nói, nơi phương pháp này có thể đặc biệt hiệu quả.

Dựa trên kết quả từ một số nghiên cứu, đó thực sự có thể là trường hợp.

Ví dụ, những phát hiện từ một thử nghiệm do NCI tài trợ được trình bày tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) năm 2022 cho thấy rằng việc bổ sung liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ vào phương pháp điều trị tiêu chuẩn đối với khối u ác tính tiến triển cục bộ đã làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát ung thư.

Kết quả từ một nghiên cứu khác về liệu pháp tân bổ trợ đối với khối u ác tính, được gọi là PRADO, cũng đã được trình bày tại cuộc họp ASCO. 99 bệnh nhân trong thử nghiệm PRADO chỉ nhận được một vài phương pháp điều trị bằng ipilimumab và nivolumab trong hơn 6 tuần, 60 người trong số họ có những gì mà những người đứng đầu thử nghiệm gọi là phản ứng bệnh lý nghiêm trọng.

Trong 60 bệnh nhân này, trong khoảng thời gian trung bình là 2 năm sau khi được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, chỉ có 3 bệnh nhân tái phát ung thư tại hoặc gần vị trí ban đầu và chỉ có một bệnh nhân tái phát ở nơi khác trong cơ thể.

Tiến sĩ Mittendorf cho biết, điều quan trọng đối với những nghiên cứu này và trong tương lai về liệu pháp miễn dịch đơn thuần hoặc liệu pháp miễn dịch sau đó là các phương pháp điều trị bổ sung tối thiểu để cho thấy rằng nó giúp cải thiện tuổi thọ của con người.

Cô ấy nói: “Đó sẽ là quán bar mà họ sẽ phải tuân theo. Và dựa trên những phát hiện cho đến nay, cô ấy nói thêm, “Tôi nghĩ họ sẽ đáp ứng được yêu cầu đó.”