Hàng trăm nghìn người mắc bệnh ung thư dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như nivolumab (Opdivo) và pembrolizumab (Keytruda), mỗi năm. Nhưng đối với phần lớn những người đó, thuốc – một loại liệu pháp miễn dịch – không có tác dụng điều trị bệnh ung thư của họ.

Bây giờ các nhà khoa học NCI nghĩ rằng họ đã tìm thấy một dạng gen cụ thể có thể làm cho các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch kém hiệu quả hơn đối với một số người. Dạng gen, được gọi là HLA-A*03 , được tìm thấy ở 2% đến 16% dân số Hoa Kỳ.

Tiến sĩ Mary Carrington, nhà khoa học đứng đầu nghiên cứu, cho biết nếu phát hiện này được xác nhận trong các nghiên cứu tiếp theo, các bác sĩ có thể sử dụng gen này làm dấu hiệu để giúp quyết định xem bệnh nhân có nên hay không nên dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI.

Tiến sĩ Carrington cho biết thêm, điều đó có thể giúp nhiều bệnh nhân tránh được các phương pháp điều trị không hiệu quả với họ và có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, cô ấy cảnh báo, “chúng tôi cần thêm dữ liệu trước khi [bác sĩ] thực sự sử dụng [điểm đánh dấu] đó trong phòng khám.”

Khi phân tích dữ liệu từ hàng nghìn bệnh nhân, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng những người có HLA-A*03 chết sớm hơn sau khi điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch so với những người có các dạng gen HLA-A khác. Nghiên cứu được công bố vào ngày 9 tháng 12 trên tạp chí Lancet Oncology cho thấy mô hình này đúng với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác nhau và các loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư thận, bàng quang và da.

Timothy Chan, MD, Ph.D., giám đốc Trung tâm Liệu pháp Miễn dịch và Ung thư Miễn dịch Chính xác của Phòng khám Cleveland, đã gọi những phát hiện này là “thú vị”. Tiến sĩ Chan, người không tham gia nghiên cứu, tiếp tục cho biết bước tiếp theo là “tìm ra cách [ A*03 ] có thể được sử dụng hiệu quả nhất với các dấu ấn sinh học khác” hiện đang được sử dụng để dự đoán mức độ hoạt động của chất ức chế điểm kiểm tra.

Các dạng gen HLA khác nhau

HLA-A là thành viên của một nhóm gen—bao gồm HLA-B và HLA-C —giúp hệ thống miễn dịch tìm và tiêu diệt các tế bào ung thư hoặc bị nhiễm vi-rút hoặc vi khuẩn.

Các gen HLA này tạo ra các protein được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA), lấy các bit và mẩu protein từ bên trong tế bào và hiển thị chúng trên bề mặt tế bào. Nếu tế bào bị ung thư hoặc bị nhiễm bệnh, các protein HLA hiển thị các đoạn bất thường kích hoạt các tế bào miễn dịch tiêu diệt tế bào đó và bất kỳ tế bào nào khác hiển thị cùng một đoạn.

Tiến sĩ Carrington, người đứng đầu nghiên cứu di truyền miễn dịch HLA của NCI giải thích: “Có hàng ngàn dạng khác nhau của các gen HLA này, mà chúng tôi gọi là alen”.

Chẳng hạn, A*03 là một trong số hơn 2.000 alen của HLA-A . Sự biến đổi tự nhiên trong các gen HLA một phần là nguyên nhân khiến một số người dễ bị nhiễm vi-rút và các bệnh tự miễn dịch hơn những người khác.

Vì các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp các tế bào miễn dịch tìm và tấn công các tế bào ung thư nên các nhà khoa học từ lâu đã nghi ngờ rằng các biến thể trong gen HLA có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của các phương pháp điều trị này.

Mối liên hệ có thể có giữa các alen HLA khác nhau và hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được nghiên cứu rộng rãi. Tuy nhiên, cho đến nay, A*03 là loại duy nhất dường như hoạt động như một dấu hiệu phản ứng điều trị đối với nhiều loại ung thư và các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác nhau, Tiến sĩ Carrington lưu ý.

Những người có A*03 hưởng lợi ít hơn từ liệu pháp miễn dịch

Trước tiên, nhóm đã sàng lọc dữ liệu từ một nhóm hơn 1.000 người mắc 30 loại ung thư tiến triển đã được điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering.

Trong số các alen HLA khác nhau, HLA-A*03 nổi lên như một dấu ấn sinh học mạnh nhất về hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Các nhà nghiên cứu nhận thấy những người mắc A*03 , bất kể họ mắc loại ung thư nào, chết sớm hơn gần 1,5 lần sau khi bắt đầu điều trị so với những người có alen khác.

Khi các nhà nghiên cứu phân tách dữ liệu theo loại ung thư, A*03 có liên quan đến thời gian tử vong ngắn hơn đối với những người bị ung thư bàng quang, não (u thần kinh đệm), u ác tính, phổi và thận. Tuy nhiên, tác động của việc có A*03 là lớn nhất ở những người bị ung thư thận.

Trong số những người tham gia bốn nghiên cứu lâm sàng đã nhận được chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đối với bệnh ung thư thận, những người mắc A*03 không sống được bao lâu trước khi ung thư thận của họ phát triển trở lại hoặc họ chết (sống sót không tiến triển), so với những người không dùng. có alen.

Tiến sĩ Chan lưu ý rằng việc xác nhận những phát hiện trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên là bằng chứng rất tốt cho thấy A*03 là một dấu ấn sinh học về hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Tiến sĩ Carrington và nhóm của bà cũng phát hiện ra rằng những người có hai bản sao A*03 chết sớm hơn những người có một bản sao A*03 cộng với một bản sao của alen HLA-A khác (sớm hơn lần lượt là 2,3 và 1,5 lần so với những người có không có bản sao của A*03 ).

Các nhà nghiên cứu đã xác nhận phát hiện của họ ở hai nhóm bệnh nhân độc lập đã được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch—1.326 bệnh nhân mắc các loại ung thư khác nhau được điều trị tại Viện Ung thư Dana-Farber và 169 người mắc bệnh ung thư bàng quang đã tham gia một thử nghiệm lâm sàng quốc tế. Ở cả hai nhóm, những người có A*03 chết sớm hơn sau khi bắt đầu điều trị so với những người không có dạng gen này (sớm hơn lần lượt là 1,2 và 1,4 lần).

Mối liên hệ giữa A*03 và hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch luôn đúng bất kể tuổi tác, giới tính, tổ tiên của một người, loại chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch mà họ đã sử dụng và liệu họ có được hóa trị cùng lúc hay không. Tuy nhiên, alen không liên quan đến kết quả của các loại điều trị ung thư khác.

Kết hợp các dấu ấn sinh học cho liệu pháp miễn dịch

James Gulley, MD, Ph.D. của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI và là trưởng nhóm nghiên cứu.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng việc kiểm tra một alen HLA cụ thể có thể nhanh chóng và đáng tin cậy. Nó được thực hiện thường xuyên để ghép người cho và người nhận để cấy ghép nội tạng, và như một cách để biết ai có thể có phản ứng dị ứng đe dọa đến tính mạng đối với một số phương pháp điều trị HIV và động kinh.

Và các gen HLA được bao gồm trong một số xét nghiệm dấu ấn sinh học di truyền thường được thực hiện cho những người mắc bệnh ung thư, Tiến sĩ Chan lưu ý.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Carrington cảnh báo, chỉ vì ai đó có A*03 không nhất thiết có nghĩa là họ sẽ không được hưởng lợi từ các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Trong tất cả các dữ liệu mà các nhà nghiên cứu đã xem xét, có một số người mắc A*03 đã được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Cô nói: “Khi chúng tôi xem xét toàn bộ dân số [những người mắc] A*03 , chúng tôi thấy rằng xét về tổng thể, có ít lợi ích hơn.

Cuối cùng, các mô hình kết hợp nhiều dấu ấn sinh học có thể dự đoán tốt hơn liệu một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có khả năng hoạt động đối với một cá nhân hay không, Tiến sĩ Chan nói. “Đó là nơi [lĩnh vực] này hướng tới,” anh ấy nói thêm.

Ông nói: “Khả năng miễn dịch rất phức tạp và chúng tôi biết HLA là một phần của câu chuyện. Nhưng nhiều yếu tố, từ tổng số đột biến trong khối u (gánh nặng đột biến khối u) đến vi khuẩn sống trong ruột, cũng ảnh hưởng đến hiệu quả hoạt động của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Và “rõ ràng là tất cả những thứ này hoạt động cùng nhau,” Tiến sĩ Chan giải thích.

Trong một nghiên cứu gần đây, ông và các đồng nghiệp đã xây dựng một mô hình có tính đến di truyền học, sinh học, tuổi tác và giai đoạn khối u của một người, trong số các yếu tố khác, để dự đoán liệu các chất ức chế điểm kiểm soát có khả năng hoạt động hay không. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng mô hình kết hợp chính xác hơn so với gánh nặng đột biến khối u khi dự đoán liệu một chất ức chế điểm kiểm soát có hiệu quả hay không.

Đối với Tiến sĩ Carrington, nhóm của cô ấy tập trung vào việc tìm hiểu lý do tại sao các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch không hoạt động tốt đối với những người mắc bệnh A*03 . Họ hiện đang sàng lọc một số lời giải thích hợp lý, nhưng chưa có lời giải thích nào nổi lên là người chiến thắng.

“Chúng tôi đã loại trừ hết thứ này đến thứ khác,” cô nói. Nhưng đó là phần thú vị của khoa học, cô ấy nói thêm, tìm ra một ẩn số lớn.