Các phương pháp điều trị ung thư hoạt động bằng cách thu hút hệ thống miễn dịch tấn công các khối u đã được chứng minh là có hiệu quả đối với số lượng bệnh ung thư ngày càng tăng. Tuy nhiên, một ngoại lệ đáng chú ý cho đến nay là ung thư não, bao gồm u nguyên bào thần kinh đệm, loại ung thư não phổ biến nhất ở người lớn.

Bất chấp những nỗ lực liên tục trong nhiều thập kỷ để phát triển các liệu pháp mới cho u nguyên bào thần kinh đệm, không có phương pháp nào cải thiện đáng kể thời gian sống của bệnh nhân. Trên thực tế, hầu hết những người mắc loại ung thư não này chỉ sống được dưới 2 năm.

Các nhà nghiên cứu nghiên cứu về u nguyên bào thần kinh đệm đã hy vọng rằng liệu pháp miễn dịch có thể thành công khi các liệu pháp khác không thành công. Và trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm lâm sàng ở người, họ không để lại bất cứ điều gì về liệu pháp miễn dịch.

Thật không may, một số phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch có vẻ rất hứa hẹn trong các nghiên cứu giai đoạn đầu về bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm đã không được đưa ra trong các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn, giai đoạn 3. Michael Lim, MD, người chỉ đạo chương trình Liệu pháp Miễn dịch Khối u Não tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Sidney Kimmel của Đại học Johns Hopkins, cho biết ngay cả những thất bại đó cũng có một tia hy vọng.

Tiến sĩ Lim nói: “Thực tế là chúng tôi đã có một số thử nghiệm giai đoạn 3 [liệu pháp miễn dịch] đối với u nguyên bào thần kinh đệm, nơi mà trong nhiều năm chúng tôi đã gặp khó khăn trong việc vượt qua các thử nghiệm giai đoạn 2, là một dấu hiệu đáng khích lệ.

Chắc chắn có sự lạc quan giữa các nhà nghiên cứu về triển vọng của liệu pháp miễn dịch như một phương pháp điều trị hiệu quả đối với u nguyên bào thần kinh đệm. Đồng thời, thông qua công việc của họ trong phòng thí nghiệm và trong phòng khám, các nhà nghiên cứu đang khám phá một câu hỏi quan trọng: làm thế nào để vượt qua những thách thức độc đáo và khó khăn do não và chính u nguyên bào thần kinh đệm gây ra.

Mark Gilbert, MD, giám đốc Chi nhánh Ung thư Thần kinh tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết: “Chúng ta đang nói về một căn bệnh khó điều trị nhất trong lịch sử ung thư. Và cố gắng phát triển và thử nghiệm các phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch đối với u nguyên bào thần kinh đệm, Tiến sĩ Gilbert tiếp tục, “là một lĩnh vực hoàn toàn mới.”

Ngay từ đầu, nhiều thách thức

Khi nói đến việc điều trị các khối u trong não, tất cả các liệu pháp điều trị ung thư đều phải vượt qua một trở ngại rất nghiêm trọng: hàng rào máu não.

Lớp tế bào chuyên biệt, được đóng gói chặt chẽ này có nhiệm vụ quan trọng là bảo vệ não khỏi các mối đe dọa, như vi rút và chất độc, có thể lưu thông trong máu. Nhưng sự phong tỏa bảo vệ này không phân biệt giữa kẻ tốt và kẻ xấu, vì vậy nó cũng có thể ngăn thuốc ung thư tiếp cận khối u.

Và sau đó là vấn đề hệ thống miễn dịch hoạt động như thế nào trong não, Tiến sĩ Lim nói. Ông giải thích: “Bây giờ chúng tôi hiểu rằng môi trường miễn dịch của não rất khác so với các cơ quan khác.

Ví dụ, não dường như có một hỗn hợp các tế bào miễn dịch khác với các cơ quan khác (có nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau, mỗi loại có trách nhiệm khác nhau). Vì nhiều lý do, Tiến sĩ Lim tiếp tục, thành phần của các tế bào miễn dịch trong não không dễ dàng tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại các khối u theo cách mà các tế bào miễn dịch trong các cơ quan khác làm.

Các khối u glioblastoma dường như cũng đặc biệt thành thạo trong việc làm giảm phản ứng miễn dịch. Ví dụ, một nghiên cứu được công bố gần đây đã chỉ ra rằng nhiều tế bào miễn dịch trong và xung quanh các khối u nguyên bào thần kinh đệm có xu hướng bị “kiệt sức”—nghĩa là bộ máy phân tử mà các tế bào cần để kích thích hoạt động của chúng bị suy giảm nghiêm trọng.

Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng steroid, thường được sử dụng để kiểm soát chứng sưng não nguy hiểm tiềm ẩn và kiểm soát các tác dụng phụ liên quan đến điều trị ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm, có thể cản trở phản ứng miễn dịch.

Kết quả là, Tiến sĩ Gilbert cho biết, các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp miễn dịch có thể bị “khuyết tật” ngay từ đầu. Ông chỉ ra thử nghiệm giai đoạn 3 đầu tiên của một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong u nguyên bào thần kinh đệm, được gọi là Checkmate 143.

Kết quả từ thử nghiệm cho thấy thuốc ức chế điểm kiểm tra nivolumab (Opdivo) không làm tăng thời gian sống của bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm tiến triển so với những người tham gia thử nghiệm được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu bevacizumab (Avastin). Nhưng khoảng 40% bệnh nhân trong thử nghiệm nhận nivolumab cũng đang dùng steroid, Tiến sĩ Gilbert lưu ý, “điều đó có nghĩa là họ có thể không có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch [chống lại khối u của họ].”

Ngay cả việc đo lường liệu một loại thuốc trị liệu miễn dịch có hoạt động chống lại khối u glioblastoma hay không cũng khó. Tiến sĩ Gilbert giải thích rằng các kỹ thuật hình ảnh tiêu chuẩn, chẳng hạn như MRI, được sử dụng để đánh giá xem khối u đang phát triển hay thu nhỏ lại để đáp ứng với điều trị.

Như một số nghiên cứu nhỏ đã chứng minh, với những phương pháp chẩn đoán hình ảnh này, rất khó để phân biệt giữa các khối u đang phát triển mặc dù đã được điều trị và những khối u bị viêm nhiễm do phản ứng miễn dịch tích cực gây ra—một hiện tượng được gọi là tiến triển giả. Trong trường hợp thứ hai, việc điều trị có thể bị dừng sớm ở bệnh nhân có khối u thực sự đáp ứng với liệu pháp.

Theo Hideho Okada, MD, Ph.D., giám đốc Trung tâm miễn dịch trị liệu khối u não tại Đại học California, San Francisco, tất cả những vấn đề này nêu bật một điểm quan trọng và có lẽ không được đánh giá đúng mức. Tiến sĩ Okada nói, không nhất thiết phải như vậy, rằng “chúng ta sẽ có thể áp dụng các phương pháp tiếp cận đối với bệnh ung thư não giống như cách chúng ta áp dụng đối với các bệnh ung thư khác và mong đợi chúng hoạt động theo cách tương tự.”

Nỗ lực lớn với các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch

Có lẽ không có gì đáng ngạc nhiên, các chất ức chế điểm kiểm soát là phương pháp trị liệu miễn dịch đang được thử nghiệm rộng rãi nhất trong u nguyên bào thần kinh đệm. Các chất ức chế nhiều điểm kiểm tra đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt cho danh sách các loại ung thư ngày càng tăng và—bất chấp kết quả đáng thất vọng từ cuộc thử nghiệm Checkmate 143—một số loại thuốc này đang được thử nghiệm ở giai đoạn sớm và muộn. thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm.

Ngay cả khi việc sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát đã được phê duyệt trong điều trị ung thư tiếp tục mở rộng, thì trong hầu hết các bệnh ung thư, chỉ có một tỷ lệ khiêm tốn bệnh nhân đáp ứng với các loại thuốc này. Tuy nhiên, các phân tích chuyên sâu từ các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các chất ức chế điểm kiểm soát ở những bệnh nhân mắc các loại ung thư khác nhau đang xác định các dấu ấn sinh học tiềm năng có thể cho thấy bệnh nhân nào có nhiều khả năng đáp ứng với các tác nhân này nhất.

John Sampson, MD, Ph.D., chủ tịch Khoa Phẫu thuật Thần kinh tại Trung tâm Y tế Đại học Duke cho biết, quá trình tương tự cuối cùng có thể diễn ra đối với các phương pháp trị liệu miễn dịch khác nhau trong u nguyên bào thần kinh đệm. Tiến sĩ Sampson nói: “Hy vọng rằng một trong những điều chúng ta sẽ học được từ [các thử nghiệm đang diễn ra] là liệu có dấu ấn sinh học nào có thể dự đoán thành công hay không.

Giống như các bệnh ung thư khác, trong u nguyên bào thần kinh đệm, các chất ức chế điểm kiểm soát đang được thử nghiệm kết hợp với các liệu pháp khác, bao gồm các hình thức trị liệu miễn dịch khác. Và có một số bằng chứng từ các nghiên cứu trên động vật rằng những sự kết hợp liệu pháp miễn dịch này có thể là thứ cần thiết để làm cho các chất ức chế điểm kiểm soát hoạt động trong u nguyên bào thần kinh đệm.

Dựa trên bằng chứng này, chẳng hạn, Chi nhánh Ung thư Thần kinh của NCI đã đưa ra một số thử nghiệm thử nghiệm ở người giai đoạn đầu thử nghiệm kết hợp các liệu pháp miễn dịch.

Tiến sĩ Gilbert cho biết bệnh nhân trong các thử nghiệm này sẽ được theo dõi phản ứng điều trị bằng cách sử dụng các hình ảnh quét tiêu chuẩn. Ngoài ra, các bước tiếp theo sẽ được thực hiện để giảm khả năng phản ứng của khối u không bị nhầm lẫn với sự tiến triển của khối u. Cụ thể, ông giải thích, phẫu thuật sẽ được sử dụng nhiều hơn – vốn mang lại những rủi ro riêng – để đánh giá chính xác hơn liệu những gì có vẻ là sự tiến triển của bệnh trên hình ảnh có thực sự là tình trạng viêm do phản ứng miễn dịch chống lại khối u hay không.

Vắc-xin và Vi-rút

Một hình thức khác của liệu pháp miễn dịch đang được nghiên cứu như phương pháp điều trị u nguyên bào thần kinh đệm tiềm năng là vắc-xin trị liệu—nghĩa là vắc-xin nhằm điều trị bệnh hiện có.

Vắc-xin trị liệu đầu tiên tiến tới thử nghiệm lớn giai đoạn III ở những bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm đã thất bại, không cải thiện khả năng sống sót so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Loại vắc-xin đó, được gọi là rindopepimut, đã kích hoạt hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào biểu hiện một dạng protein EGFR bị đột biến, được gọi là EGFRvIII, có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. Các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm thường biểu hiện quá mức EGFRvIII.

Một loại vắc-xin khác, DCVax-L, hiện đang được thử nghiệm trong giai đoạn III thử nghiệm trên những bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm có khối u có thể phẫu thuật cắt bỏ. DCVax-L là một loại vắc-xin tế bào đuôi gai, nghĩa là nó sử dụng các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào đuôi gai, được thu thập từ bệnh nhân và được thiết kế để kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại nhiều protein hoặc kháng nguyên trên các khối u.

Dữ liệu sơ bộ từ thử nghiệm đã được công bố gần đây, nhưng chỉ bao gồm dữ liệu về tỷ lệ sống của toàn bộ bệnh nhân trong thử nghiệm, không theo nhóm điều trị. Theo một tuyên bố từ Công ty North Bitherapeutics, công ty sản xuất vắc-xin và tài trợ cho cuộc thử nghiệm, một đợt thu thập dữ liệu khác từ cuộc thử nghiệm đang diễn ra.

Nhóm của Tiến sĩ Sampson tại Duke, nơi đã phát triển rindopepimut, đã thử nghiệm một loại vắc-xin tế bào đuôi gai được thiết kế để nhắm mục tiêu các tế bào khối u biểu hiện các kháng nguyên do nhiễm cytomegalovirus (CMV)—một loại vi-rút rất phổ biến ở những người từ 40 tuổi trở lên. Vì những lý do vẫn chưa rõ ràng, các tế bào glioblastoma, nhưng không phải là tế bào não khỏe mạnh, có xu hướng biểu hiện các kháng nguyên CMV này, Tiến sĩ Sampson nói.

Các nhà nghiên cứu của Duke đã báo cáo kết quả đáng khích lệ từ một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ thử nghiệm vắc-xin ở những bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm. “Trong hai hoặc ba thử nghiệm liên tiếp, chúng tôi đã có một số bệnh nhân sống được từ 2 đến 5 năm sau khi điều trị. Điều đó thật đáng khích lệ,” anh nói.

Tiến sĩ Sampson đã thành lập một công ty nhỏ để chuyển vắc xin điều trị sang các thử nghiệm lớn hơn.

Tiến sĩ Okada nói rằng ông đặc biệt vui mừng về triển vọng của một loại phương pháp điều trị khác, được gọi là liệu pháp vi rút gây ung thư, cũng đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ trên bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm.

Ban đầu, virus gây ung thư được phát triển như một liệu pháp trực tiếp lây nhiễm và tiêu diệt tế bào ung thư. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu hiện tin rằng những loại vi-rút này cũng hoạt động giống như vắc-xin: bằng cách kích thích phản ứng miễn dịch chống lại các khối u.

Trong một thử nghiệm gần đây, một số bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm tiến triển được tiêm trực tiếp liệu pháp vi rút gây ung thư DNX-2401 vào khối u nguyên phát của họ đã giúp khối u của họ thu nhỏ ít nhất 95% và 5 bệnh nhân sống thêm ít nhất 3 năm sau khi điều trị.

Tại một hội nghị về liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư não vào tháng 2 năm 2018, Tiến sĩ Okada đã giúp tổ chức, một số nhóm nghiên cứu đã báo cáo kết quả tương tự từ các thử nghiệm nhỏ đối với vi rút ung thư. Trong những nghiên cứu ban đầu này, khoảng 20% bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm vẫn còn sống sau 3 năm hoặc lâu hơn sau khi điều trị.

Ông nói: “Chúng tôi đang bắt đầu thấy một số khả năng tồn tại lâu dài tốt đẹp.

Và những phát hiện khác từ những nghiên cứu ở giai đoạn đầu này dường như xác nhận rằng virus thực sự đang hoạt động, một phần, bằng cách kích thích phản ứng miễn dịch chống lại các khối u. Tiến sĩ Okada cho biết, ở những bệnh nhân đáp ứng với các phương pháp điều trị, các phân tích mẫu khối u của họ cho thấy các khối u có mức độ tế bào miễn dịch rất thấp – được gọi là khối u “lạnh” – trước khi điều trị có mức độ rất cao – được gọi là các khối u “nóng”—sau khi điều trị.

Ông nói: “Rõ ràng, một số [liệu pháp] này đang thay đổi môi trường miễn dịch lạnh của khối u thành môi trường nóng.

Tế bào CAR T: Tìm kiếm kháng nguyên

Giống như vắc-xin tế bào đuôi gai, một dạng liệu pháp miễn dịch khác đang được thử nghiệm chống lại u nguyên bào thần kinh đệm, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR), cũng bao gồm một quy trình kỹ thuật phức tạp.

Với liệu pháp này, các tế bào T được thu thập từ bệnh nhân và được sửa đổi trong phòng thí nghiệm để tạo ra một thụ thể chuyên biệt trên bề mặt của chúng có thể liên kết với các kháng nguyên cụ thể trên bề mặt tế bào khối u. Các tế bào T đã sửa đổi sau đó được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm và truyền trở lại bệnh nhân, thường là trong đợt điều trị một lần.

Cho đến nay, phần lớn nghiên cứu về liệu pháp tế bào T CAR trong u nguyên bào thần kinh đệm liên quan đến các tế bào CAR T được sửa đổi để nhận ra EGFRvIII.

Cho đến nay, các thử nghiệm lâm sàng về các tế bào CAR T nhắm mục tiêu EGFRvIII đã không cho thấy rằng phương pháp điều trị có thể thu nhỏ khối u glioblastoma hoặc cải thiện thời gian sống của bệnh nhân. Tuy nhiên, Tiến sĩ Okada cho biết, có một số bằng chứng từ những thử nghiệm này cho thấy phương pháp điều trị có thể tạo ra phản ứng miễn dịch trong não.

Ông nói, bước tiếp theo sẽ đòi hỏi phải tìm ra các cách để tạo ra phản ứng với các tế bào CAR T EGFRvIII đủ mạnh để tiêu diệt các tế bào khối u.

Các tế bào CAR T nhắm đến các kháng nguyên khác nhau cũng đang được thử nghiệm. Và một số nhóm nghiên cứu tin rằng các tế bào CAR T chỉ nhận ra một kháng nguyên duy nhất trên các tế bào khối u có thể là không đủ.

Ví dụ, các nhà nghiên cứu từ Đại học Y khoa Baylor đã phát triển các tế bào CAR T “đặc hiệu hai loại” và gần đây hơn là tế bào CAR T “đặc hiệu ba loại”—nghĩa là các tế bào CAR T nhắm mục tiêu đồng thời hai hoặc ba kháng nguyên tương ứng trên khối u. tế bào.

Một trong những tế bào CAR T đặc hiệu hai lần mà họ đã phát triển sử dụng các tế bào T có sức hấp dẫn mạnh mẽ đối với các tế bào bị nhiễm CMV một cách tự nhiên. Và, bởi vì khoảng 80% tế bào u nguyên bào thần kinh đệm biểu hiện quá mức protein HER2 (có lẽ được biết đến nhiều nhất với vai trò gây ung thư vú), các tế bào T cũng được thiết kế để biểu hiện một thụ thể liên kết với HER2. Các tế bào T hóa trị ba được thiết kế để nhắm mục tiêu HER2 và hai kháng nguyên khác thường được tìm thấy trên các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm, IL13Rα2 và EphA2.

Nabil Ahmed, MD, người đã đi đầu trong việc phát triển cả hai liệu pháp, cho biết nhóm của ông tại Baylor đang tiến hành các nghiên cứu trên người bằng cách sử dụng cả hai tế bào CAR T đa mục tiêu này.

Nhận câu trả lời từ các nghiên cứu cẩn thận

Các nhà nghiên cứu làm việc trong lĩnh vực này dường như đồng ý rằng liệu liệu pháp miễn dịch có tương lai trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm hay không và nếu có thì bao nhiêu phần trăm.

Tiến sĩ Gilbert cho biết ông tin tưởng mạnh mẽ rằng bất kỳ tiến bộ nào cũng cần có những nghiên cứu rất cẩn thận để giải thích những thách thức cố hữu do ung thư hình thành trong não gây ra. Tiến sĩ Okada đồng ý, nhấn mạnh rằng bất kỳ tiến bộ nào cũng cần có thời gian và phải xây dựng cũng như học hỏi từ công việc trước đó.

Ví dụ, ông chỉ ra một hệ thống hướng dẫn mà ông và một nhóm các nhà nghiên cứu ung thư thần kinh đã phát triển để cải thiện việc đánh giá các phản ứng điều trị bằng liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân ung thư não. Hệ thống này, được gọi là iRANO, cố gắng giải quyết một số hạn chế của các phương pháp hiện có để đo lường phản ứng đối với các phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch ở những bệnh nhân bị u não.

Tiến sĩ Okada nói rằng có khả năng các tiêu chí sẽ thay đổi theo thời gian khi có nhiều nghiên cứu hơn được tiến hành, bao gồm cả việc điều chỉnh các tiêu chí cho loại liệu pháp miễn dịch đang được sử dụng. Ông nói: “Sẽ không có tiêu chí đơn giản, phổ quát cho [mọi liệu pháp miễn dịch].

Tiến sĩ Sampson đồng ý rằng sẽ cần thời gian, nỗ lực và sự kiên nhẫn để hiểu rõ hơn về hướng đi của lĩnh vực này.

Ông nói: “Có điều gì đó về u nguyên bào thần kinh đệm có nghĩa là [liệu pháp miễn dịch] sẽ không hiệu quả. “Tôi không nghĩ vậy. Nhưng cách duy nhất để trả lời đó là tiếp tục cố gắng tìm ra nó.”