Với sự hiểu biết sâu sắc hơn về cấu trúc chi tiết và chức năng của độc tố bệnh than chết người, các nhà khoa học đã chế tạo các thành phần của độc tố như một liệu pháp tiềm năng cho bệnh ung thư rắn.

Giờ đây, các nhà khoa học của NIH đang phát triển liệu pháp dựa trên độc tố đã chỉ ra rằng nó hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu có chọn lọc và ức chế sự tăng sinh của các tế bào nằm bên trong thành mạch máu nuôi khối u và hỗ trợ sự phát triển cũng như lan rộng của chúng. Khi được kết hợp với hai loại thuốc có thể ngăn chặn việc sản xuất kháng thể chống lại độc tố, phương pháp điều trị đã ngăn chặn đáng kể sự phát triển khối u trong mô hình chuột bị ung thư phổi và khối u ác tính, các nhà nghiên cứu đã báo cáo ngày 29 tháng 6 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia .

Christine Alewine, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của NCI, cho biết: “Một trong những điều hấp dẫn hơn về chiến lược [điều trị] này là nó không dành riêng cho loại khối u nào. nghiên cứu.

Tiến sĩ Alewine cho biết, nhiều liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu, bao gồm các phương pháp tiếp cận dựa trên độc tố khác, tập trung vào các mục tiêu phân tử có trên một loại khối u cụ thể, chẳng hạn như ung thư phổi hoặc vú. Ngược lại, “phương pháp nhắm mục tiêu này có khả năng được sử dụng để điều trị nhiều loại khối u khác nhau,” bởi vì các mục tiêu có trong mạch máu.

Khai thác độc tố chết người để điều trị ung thư

Stephen Leppla, Tiến sĩ, thuộc Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia, giải thích khả năng nhắm mục tiêu độc tố bệnh than vào các khối u để các mô khỏe mạnh không bị ảnh hưởng phụ thuộc vào đặc tính độc nhất của độc tố. Không giống như các độc tố vi khuẩn khác, độc tố bệnh than, liên kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào, phải được cắt bởi các enzym nhai protein gọi là protease trước khi nó có thể xâm nhập và giết chết tế bào.

Hơn 10 năm trước, Tiến sĩ Leppla và đồng tác giả nghiên cứu Thomas Bugge, Tiến sĩ, thuộc Viện Nghiên cứu Nha khoa và Sọ mặt Quốc gia, một chuyên gia về protease trên bề mặt tế bào, đã tạo ra các dạng biến đổi của độc tố bệnh than cần kích hoạt bởi các protease bề mặt tế bào cụ thể, được gọi là MMP và uPA, được tìm thấy ở các khối u ở mức độ cao hơn nhiều so với các mô bình thường.

Tuy nhiên, “một số mô bình thường tạo ra một lượng MMP và uPA vừa phải, có thể gây độc tính trong các mô đó,” Tiến sĩ Leppla cho biết. Ông tiếp tục, để giảm thiểu nguy cơ tác động bất lợi lên các mô bình thường, “chúng tôi đã thiết kế độc tố thế hệ tiếp theo để nó cần cả hai protease được kích hoạt chứ không chỉ một loại.”

Xác định mục tiêu của độc tố được thiết kế

Độc tố bệnh than, do vi khuẩn Bacillus anthracis tạo ra, bao gồm ba loại protein riêng lẻ không độc. Một trong ba protein, được gọi là kháng nguyên bảo vệ (PA), thường liên kết với hai thụ thể trên bề mặt tế bào, TEM8 và CMG2. Cả TEM8 và CMG2 đều liên quan đến sự phát triển của các mạch máu mới trong khối u, một quá trình được kích thích trực tiếp và gián tiếp bởi các tín hiệu hóa học do khối u giải phóng.

Sử dụng các mô hình chuột biến đổi gen khác nhau, nhóm NIH đã chỉ ra rằng độc tố được thiết kế này hoạt động bằng cách liên kết với các thụ thể CMG2 trên các tế bào nội mô trong mạch máu nuôi khối u—tức là các tế bào trong mô của chính động vật—chứ không phải trên chính các tế bào khối u.

Nói cách khác, Tiến sĩ Leppla nói, “Chúng tôi đang giết chết các mạch máu mà khối u khiến vật chủ tạo ra.” Ngược lại, các mạch máu trong các mô chuột bình thường khác nhau mà các nhà nghiên cứu kiểm tra không bị ảnh hưởng.

Nhóm nghiên cứu, bao gồm cả Toren Finkel, MD, Ph.D., thuộc Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia, tin rằng hai đặc tính của tế bào nội mô trong khối u giải thích tại sao độc tố được thiết kế nhắm vào chúng mà không làm hại tế bào nội mô trong các khối u khác. các mô: Đầu tiên, môi trường khối u rất giàu MMP và uPA, trong khi các protease này rất hiếm trong các tế bào nội mô bình thường và các loại tế bào khác; và thứ hai, các tế bào nội mô phát triển nhanh chóng trong các khối u phụ thuộc nhiều hơn các tế bào nội mô bình thường vào một loại enzym nội bào cụ thể được nhắm mục tiêu bởi độc tố bệnh than đã được thiết kế khi nó xâm nhập vào tế bào.

Các thí nghiệm bổ sung với các tế bào nội mô được phân lập từ các khối u ở chuột và được nuôi cấy trong môi trường nuôi cấy cho thấy rằng độc tố được thiết kế không thực sự giết chết các tế bào nội mô mà thay vào đó ức chế mạnh sự tăng sinh của chúng.

Ức chế kháng thể kháng độc tố

Một thách thức khi sử dụng chất độc để điều trị ung thư là hệ thống miễn dịch của vật chủ coi các protein độc tố là “ngoại lai” và tạo ra các kháng thể trung hòa chất độc.

Nhà nghiên cứu Raffit Hassan, MD của NCI CCR và các đồng nghiệp của ông, những người cũng nghiên cứu về phương pháp điều trị ung thư dựa trên độc tố, trước đây đã chỉ ra rằng chế độ điều trị gồm hai loại thuốc hóa trị liệu ức chế miễn dịch, pentostatin và cyclophosphamide, ngăn chuột phát triển kháng thể chống lại độc tố dựa trên nghiên cứu khác. trị liệu ung thư.

Trong nghiên cứu mới này, việc sử dụng phác đồ hai loại thuốc này trên mô hình chuột mắc bệnh ung thư phổi và khối u hắc tố ác tính và di căn cao đã cho phép các nhà nghiên cứu cung cấp tới 5 đợt độc tố bệnh than biến đổi mà không tạo ra kháng thể kháng độc tố. Trong những thí nghiệm đó, Tiến sĩ Leppla cho biết, “chúng tôi đã kéo dài quá trình điều trị lên 45 hoặc 50 ngày, và trong những trường hợp tốt nhất, khối u đã biến thành một vết sẹo còn sót lại tại thời điểm đó.”

Trước sự ngạc nhiên của họ, nhóm của Tiến sĩ Leppla đã phát hiện ra rằng tác dụng chống ung thư của chế độ ức chế miễn dịch và độc tố được thiết kế ở chuột là hiệp đồng, nghĩa là tác dụng kết hợp lớn hơn tổng tác dụng của một trong hai phương pháp điều trị.

Ngoài ra, các tác giả nghiên cứu lưu ý, vì độc tố biến đổi nhắm vào các mạch máu chứ không phải chính các tế bào khối u, nên các khối u ít có khả năng phát triển khả năng kháng chiến lược dựa trên độc tố.

Hạn chế có thể và các bước tiếp theo

Tiến sĩ Leppla cho biết: “Chúng tôi nghĩ rằng những tác nhân này đã sẵn sàng để thử nghiệm lâm sàng trên người,” đồng thời lưu ý rằng một số cộng tác viên của ông đã thu được kết quả đáng khích lệ trong các thử nghiệm lâm sàng thú y với động vật lớn hơn. Tuy nhiên, ông thừa nhận rằng “các xét nghiệm độc tính rộng rãi phải được thực hiện trước khi đưa những vật liệu này vào người”.

Thật vậy, Tiến sĩ Alewine lưu ý, “Độc tố bệnh than rõ ràng là một chất độc khó chịu, và câu hỏi đặt ra là [độc tố được thiết kế] thực sự cụ thể như thế nào khi bạn sử dụng nó ở người.”

Cô ấy tiếp tục ở chuột, “có một cửa sổ trị liệu nơi bạn có thể cung cấp một lượng phù hợp để bạn làm hỏng các tế bào khối u mà không làm hỏng các tế bào bình thường hoặc can thiệp vào các quá trình sinh học bình thường.” Nhưng một cửa sổ tương tự phải được xác định ở người để điều trị được thực hiện một cách an toàn.

Ngoài ra, Tiến sĩ Alewine cho biết, “không rõ liệu chế độ dùng thuốc ức chế miễn dịch có ngăn chặn vĩnh viễn phản ứng miễn dịch đối với độc tố bệnh than hay không.”

Nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Hassan đã sử dụng chế độ tương tự trong các nghiên cứu lâm sàng về một liệu pháp dựa trên độc tố khác và nhận thấy rằng nó có thể trì hoãn phản ứng miễn dịch chống lại độc tố nhưng không ngăn chặn hoàn toàn ở hầu hết bệnh nhân. Vì vậy, vẫn chưa rõ ràng, cô ấy nói, liệu chế độ điều trị hai loại thuốc có “mua cho bạn đủ chu kỳ [độc tố bệnh than được thiết kế] ở người để nó vẫn có hiệu quả chống lại bệnh ung thư hay không.”

Tuy nhiên, cô ấy nói, “Đó là một chiến lược rất thú vị.”