Hôm nay, trên JAMA Oncology , cùng với các đồng nghiệp của tôi trong Khoa Di truyền và Dịch tễ Ung thư và các nơi khác, chúng tôi đã công bố một nghiên cứu về mô hình dự đoán rủi ro được phát triển để đánh giá nguy cơ ung thư vú tuyệt đối ở phụ nữ gốc Châu Âu tại Hoa Kỳ.

Mô hình có tính đến các yếu tố rủi ro có thể được sửa đổi, như sử dụng rượu và những yếu tố không thể, như tiền sử gia đình và chòm sao của các biến thể rủi ro di truyền phổ biến đã được xác định trước đó, hoặc SNPs. Mô hình nhiều mặt này có thể xác định chính xác hơn các nhóm phụ nữ có nguy cơ mắc ung thư vú cao nhất, những người có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất từ sự thay đổi đối với các yếu tố có thể thay đổi đó.

Tất nhiên, mức độ mà mô hình này có thể được sử dụng để tác động đến hành vi của từng phụ nữ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn cần phải được nghiên cứu thêm. Nhưng nó đặt ra một vấn đề quan trọng mà các nhà nghiên cứu ung thư đang ngày càng bắt đầu khám phá. Thay vì các nghiên cứu tập trung vào tỷ lệ ung thư là do sự khác biệt về gen, giờ đây chúng ta hiểu rằng có thể sâu sắc hơn khi tìm hiểu nguy cơ của từng loại ung thư bị ảnh hưởng như thế nào bởi khuynh hướng di truyền đối với cả bệnh ung thư và tác động của việc tiếp xúc với môi trường. .

Bằng cách này, ý tôi là chúng ta phải thúc đẩy nghiên cứu để khám phá bản chất phức tạp hơn của các nguyên nhân gây ung thư—và các biện pháp phòng ngừa—bằng cách sử dụng kết hợp các quan sát phơi nhiễm với môi trường và di truyền học. Cả hai đang đấu tranh không ngừng và do đó, thật hợp lý khi nghiên cứu kỹ hơn về cách thức và cách thức nguồn gốc di truyền của chúng ta ảnh hưởng đến cách thức và cách thức chúng ta phản ứng với những thách thức môi trường khác biệt.

Những tiến bộ từ công nghệ bộ gen—cụ thể là kiểm tra DNA của dòng mầm—đã đẩy nhanh việc phát hiện ra các vùng trong bộ gen người có liên quan đến nguy cơ ung thư. Rủi ro có thể ở mức tối thiểu, như với những thay đổi phổ biến được xác định thông qua các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen (GWAS), hoặc đáng kể, như với những đột biến hiếm gặp, chẳng hạn như những đột biến trong gen BRCA1 thường di truyền trong các gia đình. Loại thứ hai đã được nghiên cứu chủ yếu ở các gia đình trong nhiều thập kỷ, trong khi gần đây, các nghiên cứu về dân số lớn hơn là nguồn gốc của GWAS, đã thu được hơn 500 vùng nhiễm sắc thể góp phần gây rủi ro, mỗi vùng theo những cách nhỏ.

Mỗi biến thể rủi ro phổ biến được tiết lộ thông qua GWAS chỉ ra một câu chuyện thú vị về cách thức và lý do ung thư có thể phát triển, nhưng với các tập dữ liệu lớn, giờ đây chúng ta có thể kiểm tra giá trị của điểm số rủi ro đa gen (nghĩa là sự kết hợp của nhiều tác động nhỏ ) để phân tầng các cá nhân dựa trên rủi ro. Đổi lại, điều này có thể hữu ích cho việc phân bổ hợp lý hơn các biện pháp sàng lọc hoặc phòng ngừa.

Hãy xem xét rằng có thể hợp lý để phân tầng các cá nhân dựa trên điểm số rủi ro đa gen của họ. Ví dụ, điểm rủi ro đa gen đối với ung thư vú có thể được sử dụng để xác định những phụ nữ có nguy cơ cao hơn, những người có thể hưởng lợi từ các biện pháp tích cực hơn để thay đổi các yếu tố có thể thay đổi được (chẳng hạn như giảm cân, bỏ thuốc lá và hạn chế sử dụng rượu) đối với những người ở rủi ro cao nhất.

Kể từ năm 2007, thành quả của việc chú thích biến thể trên toàn bộ bộ gen đã bắt đầu trả cổ tức lớn dưới dạng những khám phá có thể có ích cho y tế công cộng hoặc lâm sàng. Chúng tôi vẫn còn khá sớm trong công việc của mình để hiểu mức độ biến đổi trong bộ gen—những nơi mà một đoạn DNA có thể thay đổi từ người này sang người khác, đôi khi chỉ bằng một cặp cơ sở đơn lẻ—ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh của một người.

Chi phí giảm của các công nghệ kiểm tra các vị trí cụ thể của biến thể gen hoặc cho phép giải trình tự các bộ gen ngoại lai và toàn bộ bộ gen đã tạo ra dữ liệu ở quy mô chưa từng có. Dựa trên dữ liệu từ các dự án hợp tác lớn, chúng tôi đã bắt đầu xác định cấu trúc di truyền cơ bản của nguy cơ ung thư theo loại ung thư. Hiện tại, chúng tôi đã quan sát thấy rằng các loại biến thể khác nhau khiến các cá nhân mắc các bệnh ung thư phổ biến, bao gồm ung thư vú, tuyến tiền liệt và ruột kết.

Với những cách tiếp cận này và khối dữ liệu bộ gen ngày càng tăng, chúng tôi đang tiến gần hơn đến việc có thể biên soạn một danh sách toàn diện về các biến thể di truyền liên quan đến ung thư. Thông tin này—khi được kết hợp với kiến thức về cơ chế mà các biến thể này ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư và các yếu tố môi trường và lối sống đã được thiết lập—sẽ cho chúng ta những hiểu biết mới về sinh học của bệnh ung thư và cuối cùng có thể dẫn đến một cách tiếp cận phù hợp để giảm nguy cơ ung thư . Đó là, phòng ngừa chính xác.

Về vấn đề này, các nhà cung cấp dịch vụ y tế có thể sử dụng hồ sơ bộ gen để xác định những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất từ các chiến lược cụ thể để ngăn ngừa một số loại ung thư. Ví dụ, các nghiên cứu đã gợi ý rằng những người có đặc điểm di truyền nhất định có thể giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng bằng cách uống một liều aspirin thấp mỗi ngày, trong khi những người không có những đặc điểm này sẽ khó có thể giảm được nguy cơ tương tự.

Xây dựng danh mục tính nhạy cảm di truyền

Đối với một số bệnh ung thư phổ biến, GWAS đã tiết lộ nhiều biến thể phổ biến, riêng lẻ, có ảnh hưởng nhỏ đến nguy cơ ung thư tổng thể. DCEG thực hiện một chương trình nghiên cứu mạnh mẽ để hiểu rõ hơn về cách kết hợp các biến thể di truyền phổ biến và hiếm gặp ảnh hưởng đến tính nhạy cảm. Nhưng vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn.

Các biến thể phổ biến xuất hiện từ các nghiên cứu gần đây chỉ là một phần của bức tranh toàn cảnh về nguy cơ ung thư. Nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho phép các nhà nghiên cứu xem xét một câu hỏi quan trọng: Liệu chúng ta có thể sử dụng kiến thức về tập hợp các biến thể di truyền phổ biến để xác định những cá nhân có nguy cơ mắc một số bệnh ung thư cao hơn hoặc thấp hơn và những người có thể hoặc không thể hưởng lợi từ các chiến lược phòng ngừa?

Hiện nay, các yếu tố nguy cơ dịch tễ học tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá nguy cơ mắc một số bệnh ung thư phổ biến. Tuy nhiên, các loại rủi ro (ví dụ: cao hoặc thấp) có xu hướng rộng và độ tin cậy của chúng tôi về độ chính xác thống kê đối với bất kỳ cá nhân nào có thể bị hạn chế. Thông tin di truyền có khả năng cho phép chúng tôi tinh chỉnh các loại rủi ro và tăng độ tin cậy của chúng tôi trong các đánh giá rủi ro.

Khi công việc này tiến triển, một thách thức sẽ là mô tả các cơ chế mà các biến thể di truyền góp phần khởi phát ung thư. Ví dụ, chúng tôi đã phát hiện ra rằng nhiều biến thể liên quan đến nguy cơ ung thư nằm trong các vùng của bộ gen không mã hóa protein nhưng có thể điều chỉnh hoạt động của gen. Thành quả của GWAS trong bệnh ung thư đã chỉ cho chúng ta hướng tới việc điều tra về cách thức và những nhiễu loạn nhỏ trong việc điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu chính có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư. Chúng tôi chỉ mới bắt đầu xếp lớp tiếp xúc với môi trường lên trên các vùng này để hiểu rõ hơn về cách các cá nhân có thể khác nhau trong phản ứng của họ đối với các kích thích môi trường.

Một số nhà nghiên cứu đã bắt đầu đặt câu hỏi liệu các biến thể rủi ro cũng có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của các loại ung thư khác nhau hay không. Câu trả lời cho câu hỏi này và các câu hỏi khác sẽ rất quan trọng để nâng cao hiểu biết của chúng ta về sinh học của bệnh ung thư và có khả năng phát triển các phương pháp mới để phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị.

Từ mầm bệnh đến di truyền khối u

Song song đó, đã có những bước tiến lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về những thay đổi bộ gen đặc trưng của các bệnh ung thư khác nhau. Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) đã cho phép cộng đồng tìm kiếm hồ sơ của các khối u có thể quan trọng đối với các phân loại ung thư mới cũng như xác định các cơ chế hoặc đột biến chung giữa các bệnh ung thư. Đổi lại, kiến thức đó có thể mở rộng cơ hội cho các loại thuốc mới và cũ để điều trị.

Bằng cách nghiên cứu sự biến đổi trong DNA ở từng bệnh nhân ung thư—xem xét cả bộ gen mầm và bộ gen khối u của họ—chúng ta có thể tìm hiểu thêm manh mối về sự tiến hóa của các đột biến gen dẫn đến các bệnh ung thư cụ thể. Làm thế nào và bằng cách nào các biến thể của dòng mầm thông báo cho chúng ta hiểu biết về những thay đổi soma trong khối u thể hiện một loạt cơ hội để phát triển các chiến lược y học chính xác hiệu quả. Đồng thời, một ngày nào đó chúng ta có thể phát triển các hồ sơ cá nhân có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu đến các nhóm dân số có nguy cơ cao, đặc biệt là để giảm tiếp xúc với các chất gây ung thư như sử dụng thuốc lá hoặc thói quen ăn ngủ kém.

Để khám phá những câu hỏi này và những câu hỏi khác, sự hợp tác giữa các nhà khoa học, bao gồm các nhà dịch tễ học, nhà di truyền học và những người khác, sẽ rất quan trọng. Với công việc tiếp tục của họ, chúng tôi có thể xây dựng một danh mục về tính nhạy cảm di truyền và sử dụng kiến thức đó để khám phá các ứng dụng lâm sàng tiềm năng khi chúng tôi tiến gần hơn tới mục tiêu phòng ngừa ung thư chính xác.