An illustrated timeline showing the emergence and accumulation of genomic mutations in tissue over time. Phóng to

Các nhà nghiên cứu đã lập bản đồ về sự xuất hiện và tích lũy theo thời gian của những biến đổi gen dẫn đến 38 loại ung thư.

Tín dụng: Chuyển thể từ Cell. Tháng 5 năm 2012. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.04.023. CC BY 3.0.

Một thay đổi di truyền duy nhất hiếm khi đủ để biến một tế bào thành ung thư. Trong hầu hết các trường hợp, thiệt hại gia tăng đối với DNA của một tế bào và các tế bào phát sinh từ nó tích tụ trong nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ, đến mức các tế bào đó có khả năng phát triển không được kiểm soát — hoặc, trong trường hợp ung thư di căn, lây lan đến các bộ phận khác của cơ thể.

Đối với một số loại ung thư, chẳng hạn như ung thư ruột kết, các nhà khoa học đã vạch ra những thay đổi thường thấy ở giai đoạn đầu, giai đoạn giữa và giai đoạn cuối của quá trình phát triển ung thư. Nhưng mất bao lâu để những thay đổi này phát triển vẫn chưa rõ ràng. Và các bản đồ biểu thị sự tiến hóa của bộ gen này theo thời gian không có sẵn đối với hầu hết các loại ung thư.

Trong một nghiên cứu quốc tế mới, các nhà nghiên cứu đã sử dụng giải trình tự toàn bộ bộ gen để lập bản đồ những thay đổi thường gây ra 38 loại ung thư nhất. Nghiên cứu, được công bố vào ngày 6 tháng 2 trên tạp chí Nature , cũng có thể xác định thời điểm nhiều thay đổi này xảy ra, cả về mối quan hệ với nhau và theo trình tự thời gian, qua nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ. Các nhà lãnh đạo nghiên cứu tin rằng các bản đồ thu được có thể tạo ra cơ hội xác định bệnh ung thư sớm hơn nhiều so với hiện tại.

Paul Spellman, Tiến sĩ, từ Đại học Khoa học & Sức khỏe Oregon, một nhà điều tra của nghiên cứu cho biết: “Bây giờ, chúng tôi có thứ tự của các sự kiện [tương tác] này và đó là điều mà chúng tôi hầu như chưa từng có trước đây.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy đối với một số loại khối u, chẳng hạn như u nguyên bào thần kinh đệm, những thay đổi gây ung thư xảy ra rất sớm, ngay cả trong quá trình phát triển của bào thai. Đối với những người khác, chẳng hạn như ung thư buồng trứng, thời gian chờ đợi này là khoảng một thập kỷ trước khi các triệu chứng phát triển sớm hơn nhiều so với suy nghĩ trước đây.

Tiến sĩ Spellman giải thích: Các nhà nghiên cứu hoàn toàn không hiểu làm thế nào cơ thể kiểm soát được các tế bào có khả năng gây ung thư này trong thời gian dài như vậy.

Tiến sĩ Spellman nói: “Nhưng nhiều [thay đổi] mà chúng tôi quan tâm đã xảy ra khá lâu trước khi được chẩn đoán. “Vì vậy, có khả năng can thiệp cho những cá nhân có nguy cơ mắc bệnh, nếu chúng ta có thể tìm ra cách xác định những người đó và những gì chúng ta nên tìm kiếm [về] các dấu hiệu phát hiện sớm.”

Sự đa dạng của các đột biến

Công trình mới ra đời từ một dự án hợp tác từ Hiệp hội phân tích ung thư của toàn bộ bộ gen (PCAWG). PCAWG tổng hợp các mẫu mô ung thư được thu thập bởi chương trình Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) và Hiệp hội bộ gen ung thư quốc tế. Giữa hai bộ sưu tập, các nhà nghiên cứu đã tiếp cận được 2.778 mẫu ung thư được lấy từ 2.658 người hiến tặng.

Sử dụng toàn bộ trình tự bộ gen từ mỗi mẫu, các nhà nghiên cứu có thể phân tích những thay đổi đã xảy ra trong quá trình phát triển của khối u đó. Những thay đổi được tìm thấy trong nhiều tế bào trong một khối u được coi là những thay đổi trước đó đã được truyền lại khi các tế bào tạo ra khối u phân chia. Những thay đổi chỉ được tìm thấy trong một số lượng nhỏ tế bào khối u trong một mẫu được coi là có khả năng xảy ra muộn hơn trong quá trình tiến hóa của bệnh ung thư.

“Phân tích bộ gen của các khối u đôi khi được gọi là khảo cổ học phân tử,” Jerry Li, MD, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia nghiên cứu cho biết. “Nó có thể không có độ chính xác của việc xác định niên đại bằng carbon như trong khảo cổ học, nhưng nó có thể cung cấp cho bạn thứ tự tương đối [trong đó các thay đổi xảy ra].”

Đối với khoảng 2.100 mẫu, các nhà nghiên cứu có thể xác định thời gian phân tử của nhiều thay đổi trong mối quan hệ với nhau. Họ báo cáo rằng đối với những thay đổi liên quan đến việc tăng số lượng bản sao – trong đó các phần của nhiễm sắc thể, bao gồm toàn bộ gen, được nhân đôi – thời gian thay đổi theo loại ung thư.

Đối với một số khối u não, chẳng hạn như u nguyên bào thần kinh đệm và u nguyên bào tủy, việc tăng số lượng bản sao liên quan đến sự phát triển ung thư xảy ra rất sớm trong thời gian phân tử. Ngược lại, đối với các bệnh ung thư như ung thư phổi, ung thư thận và khối u ác tính, các nhà nghiên cứu nhận thấy số lượng bản sao tăng lên ở giai đoạn cuối của quá trình sinh ung thư.

Nhóm nghiên cứu cũng đã phân tích thời gian của các đột biến điểm—những thay đổi trong một cơ sở DNA duy nhất trong một gen duy nhất. Đột biến điều khiển trong các gen liên quan đến ung thư (thúc đẩy sự phát triển và lan rộng của khối u), bao gồm TP53KRAS , rất có khả năng xảy ra sớm trong quá trình phát triển ung thư, bất kể loại ung thư nào.

Tuy nhiên, sự đa dạng của các đột biến trình điều khiển trong các gen liên quan đến ung thư đã tăng lên theo thời gian. Ví dụ, một nửa số đột biến trình điều khiển ban đầu xảy ra chỉ trong chín gen. Ngược lại, một nửa số đột biến trình điều khiển muộn xảy ra ở khoảng 35 gen khác nhau.

Chữ ký của Tiếp xúc và Rủi ro

Một số loại thiệt hại đối với bộ gen—chẳng hạn như tác hại do tiếp xúc với một số loại chất gây ung thư—để lại các tập hợp các đột biến đặc trưng, cụ thể, được gọi là dấu hiệu đột biến. Trong khoảng 40% mẫu mà họ phân tích, các nhà nghiên cứu đã thấy những dấu hiệu này thay đổi trong quá trình tiến hóa của khối u.

Đối với một số loại ung thư, những thay đổi trong dấu hiệu đột biến có thể tương quan với sự phát triển ung thư sớm. Ví dụ, dấu hiệu tiếp xúc với tia cực tím được phát hiện sớm trong quá trình phát triển khối u ác tính và dấu hiệu tiếp xúc với khói thuốc lá được tìm thấy sớm trong các mẫu ung thư phổi.

Tiến sĩ Spellman cho biết: “Chúng tôi thực sự có thể chỉ ra các quá trình gây đột biến liên quan đến việc hút thuốc trong quá trình phát triển khối u.

Theo dõi một loại đột biến cụ thể, được gọi là đột biến CpG-to-TpG, cho phép các nhà nghiên cứu lập bản đồ lượng thời gian theo trình tự thời gian cần thiết để một số loại ung thư phát triển. Một số loại ung thư được nghiên cứu cho thấy có một khoảng thời gian trễ dài giữa thời điểm đột biến gen điều khiển phát sinh và thời điểm ung thư được chẩn đoán—thời kỳ được gọi là thời kỳ tiềm ẩn ung thư. Ví dụ, độ trễ này là hơn một thập kỷ đối với ung thư buồng trứng, bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn.

Tiến sĩ Spellman cho biết: “Những bản đồ thời gian này mang lại cho chúng tôi niềm tin rằng thực sự có điều gì đó cần phải làm,” về mặt phát hiện sớm một số loại ung thư. “Và trong một số trường hợp, nó thậm chí có thể cho chúng ta biết phải làm gì.” Ông giải thích, ví dụ, tồn tại các chiến lược hợp lý để tìm kiếm mức tăng số lượng bản sao bằng các phương pháp hình ảnh phân tử sử dụng chất đánh dấu phóng xạ hoặc các công cụ khác để tìm các tế bào có các đặc điểm cụ thể. Tuy nhiên, thử nghiệm các chiến lược như vậy là một khái niệm vẫn còn xa trong tương lai cho đến bây giờ.

Tương lai của giải trình tự

Tiến sĩ Li cho biết: “Có khả năng, những phân tích có hệ thống về khối u này sẽ cung cấp manh mối mới dẫn đến [phương pháp] chẩn đoán ung thư mới và dự đoán tiên lượng bệnh”.

Nghiên cứu này là một phần trong nỗ lực lớn hơn dẫn đến hơn 20 bài báo được xuất bản đồng thời. Dự án tổng thể nêu bật tầm quan trọng ngày càng tăng của việc giải trình tự toàn bộ bộ gen đối với tất cả các khía cạnh của thuốc điều trị ung thư, Lou Staudt, MD, Ph.D., giám đốc Văn phòng Bộ gen Ung thư của NCI cho biết.

“Bên cạnh những gì chúng tôi biết về một tập hợp cụ thể các thay đổi tần số tương đối cao, chúng tôi đã có thể đưa ra nhiều bối cảnh về những thay đổi ít phổ biến hơn, cũng như các loại thay đổi và quang sai khác nhau xảy ra trong quá trình phát triển khối u theo cách chưa từng có. không thể làm được trước đây,” Tiến sĩ Spellman nói.

Tiến sĩ Spellman giải thích rằng công việc trong tương lai là cần thiết để xây dựng dựa trên những kết quả này và trả lời các câu hỏi như việc tiếp xúc với một số chất gây ung thư nhất định sẽ thúc đẩy sự phát triển ung thư như thế nào. “Nhưng thật thú vị khi chúng ta có thể xem xét quang phổ của những thay đổi theo thời gian và bắt đầu theo dõi quan hệ nhân quả liên quan đến các quá trình gây đột biến cụ thể,” ông nói. “Giờ đây, có thể hợp lý khi chỉ ra các mức độ phơi nhiễm khác nhau đối với các chất gây ung thư cụ thể khác nhau, hoạt động vào những thời điểm cụ thể mà chúng ta biết những lần phơi nhiễm đó đang diễn ra, và tính thời gian cho những thay đổi đó và cho thấy những thay đổi đó trong một khối u đã tiến hóa [như] một hệ quả.”